Главная arrow Каталог статей arrow Реаниматология

Поиск в статьях


Каталог статей
Вопрос о применении кортикостероидов при поражениях спинного и головного мозга закрыт?Новый!

Царенко С.В.

НИИ скорой помощи им. Н.В.Склифосовского, Москва.

 

В силу ряда не до конца выясненных причин психологического порядка существуют четыре проблемы, вызывающие неизменный интерес реаниматологов, занимающихся лечением поражений и заболеваний нервной системы:

  • Когда и кому производить трахеостомию?
  • Есть ли лекарства, ускоряющие восстановление функций мозга?
  • Не оказывает ли негативного действия на мозг глюкоза?
  • Надо ли применять кортикостероиды?

Последняя проблема является последней только по списку, но не по значению. Имеется много предпосылок к применению кортикостероидов для лечения и предупреждения отека мозга. Теоретически возможна стабилизация мембран нейронов, что приводит к предупреждению проникновения жидкости внутрь клетки и выхода из нее лизосомальных ферментов. Кроме того, кортикостероиды могут подавлять избыточную активацию воспалительного цитокинового каскада, развивающегося вследствие некроза ткани мозга. Давно известно, что большие дозы этих препаратов эффективно уменьшают вазогенный отек, возникающий вокруг опухолей и абсцессов мозга (6).

Существует огромное количество экспериментальных данных и клинических наблюдений, свидетельствующих о возможных перспективах кортикостероидной терапии при тяжелой церебральной и спинальной травме, а также при сосудистой патологии мозга. Перечисление только авторов и названий этих работ заняло бы не одну страницу. Однако если быть объективным, то исследований, убедительно доказывающих положительную роль стероидов при указанной патологии, не существует. Все экспериментальные работы к разряду клинических доказательств не относятся. Большинство клинических исследований, указывающих на эффективность кортикостероидов у нейрохирургических больных, тоже не выдерживают критики, так как выполнены на небольших группах больных, часто с большими проблемами в дизайне работы и в статистической обработке полученных данных. Среди клинических работ наибольшего внимания заслуживают только несколько многоцентровых исследований, выполненных на хорошем методологическом уровне. Рассмотрим подробнее результаты работ, посвященных применению кортикостероидов при спинальной и черепно-мозговой травме. Многоцентровых исследований эффективности кортикостероидов при сосудистой патологии мозга не проводилось.

Наиболее масштабными работами по использованию кортикостероидов при спинальной травме являются исследования NASCIS II и NASCIS III. В обеих работах проводили лечение пострадавших со спинальной травмой большими дозами метилпреднизолона (30мг/кг – в первый час с последующей постоянной инфузией в течение 23 часов со скоростью 5,4 мг/кг ч). В первом исследовании (2) сделан вывод, что такое лечение приводило к улучшению отдаленных функциональных исходов по сравнению с пациентами, которые получали плацебо. Условием эффективности терапии было введение начальной дозы кортикостероидов не позже, чем через 8 часов после травмы. При введении начальной дозы в период от 8 до 12 часов эффекта метилпреднизолона не было. Серьезных осложнений кортикостероидной терапии не отмечено.

Однако даже эти впечатляющие результаты вызвали волну критики (8), которая выглядит достаточно убедительной. Самое большое сомнение вызвал метод анализа эффективности. Совершенно произвольно для оценки зависимости эффекта от времени введения препарата был выбран «переломный момент» 8 часов. Никаких научных обоснований этому нет. С точки зрения статистики, полученные положительные результаты могли получиться из-за неслучайного распределения больных в группы «до 8 часов» и «после 8 часов». Можно, например, предположить, что больные первой группы могли лучше выздоравливать не потому, что быстро получили лечение кортикостероидами, а потому что поступили быстрее, избежали ненужной длительной транспортировки, имели возможность получать адекватную инфузионную терапию и респираторную поддержку. Любой анализ, проводимый так, как это сделали авторы исследования, т.е. с выделением подгрупп больных после получения результатов, а не на этапе планирования, грозит такими ошибками. И, действительно, большинство последующих работ, проведенных по протоколу NASCIS II, не смогли подтвердить эффективность стероидной терапии, начатой даже в первые 8 часов после травмы. Если бы такой временной эффект был бы на самом деле, то эта зависимость наблюдалась бы не на «рубеже» 8 часов, а выявлялась бы также и в более ранние сроки. Более того, было выявлено большее количество гнойных осложнений и желудочно-кишечных кровотечений при применении кортикостероидов, чем при использовании плацебо.

Второй вывод, который сделали авторы NASCIS II, касался тяжести состояния больных и эффективности лечения. На основании анализа пост-фактум было обнаружено, что наибольший эффект от метилпреднизолона, введение которого было начато до 8 часов после травмы, отмечен у пострадавших с неполным перерывом спинного мозга. Состояние пострадавших с полным перерывом после такого лечения не улучшалось. Казалось бы, все очень логично. Однако эти выводы тоже могут быть следствием статистических манипуляций. Когда сравнили результаты введения плацебо, то выяснилось, что плацебо было «полезнее», если его вводили позже 8 часов: результаты лечения в группе больных с ранним получением плацебо были хуже, чем в группе больных с поздним введением плацебо!

Самое серьезное замечание критиков, пожалуй, следующее: имели ли полученные результаты неврологического улучшения клиническое значение? Иными словами, важны ли для социальной деятельности больных отмеченные незначительные положительные изменения моторной и сенсорной функции? К сожалению, на этот вопрос ответ тоже отрицательный. В таком случае, а стоило ли вообще «копья ломать»?

В исследовании NASCISIII (3) сравнивали введение тех же доз метилпреднизолона в течение 24 часов и 48 часов, а также стероидного производного тирилазада мезилата в течение 48 часов. Лечение начинали в течение 8 часов после спинальной травмы. Исследование имело практически те же проблемы, что и NASCIS II. Лучшие результаты получили, если лечение проводили в первые 3 часа по сравнению с интервалом 3-8 часов. Осталось неясной также существенность для больных полученных положительных результатов.

При черепно-мозговой травме (ЧМТ) вера врачей в кортикостероиды оказалась настолько велика, что не хватило нескольких исследований I класса (1, 4, 7, 9), чтобы ее разрушить. Во всех проведенных работах было показано, что отрицательные эффекты кортикостероидов нивелируют все их возможные положительные воздействия. Негативное влияние было связано с увеличением частоты септических осложнений из-за угнетения иммунитета, с нарастанием числа желудочно-кишечных кровотечений вследствие увеличения частоты стрессовых эрозий желудка и двенадцатиперстной кишки, а также с развитием гипергликемии.

Несмотря на убедительные результаты, по данным различных опросов от 14 до 64% травматологических центров в Великобритании и США продолжали использовать кортикостероиды при повреждениях мозга. Для окончательного решения этого вопроса было предпринято беспрецедентное по своим масштабам рандомизированное проспективное исследование I класса, посвященное по сверхраннему применению кортикостероидов при черепно-мозговой травме, CRASH (5). В исследовании приняло участие 239 госпиталей в 49 странах. Предполагалось набрать около 20000 больных! В исследование были включены только больные, которым по оценке лечащего врача, возможно, были показаны кортикостероиды в первые 8 часов после травмы. Если, по мнению врача, больной точно нуждался в кортикостероидах или, наоборот, он в них не нуждался, его в исследование не включали. Пациенты случайным образом были разделены на основную и контрольную группы. В основной группе в течение часа вводили 2 г метилпреднизолона и далее в течение 24-48 часов продолжали постоянную инфузию этого препарата со скоростью 0,4 г в час. Пациенты контрольной группы получали плацебо. Исследование пришлось в мае 2004 года прервать после того, как были проанализированы результаты лечения 10008 больных. Летальность к концу 2 недели после травмы в основной группе составила 21,1%, тогда как в контрольной группе – только 17,9%. Относительный риск лечения составил 1,18 при 95% доверительном интервале 1,09 – 1,27 (р = 0,001). Результаты лечения кортикостероидами были хуже во всех проанализированных подгруппах больных: при разной тяжести состояния и с разными сроками начала лечения. Самая большая разница в летальности была при относительно позднем начале лечения (от 3 до 8 часов) и среди пациентов с тяжестью состояния 12 и ниже баллов по шкале комы Глазго. Причина повышения летальности осталась неясна, так не зарегистрировано увеличения числа септических и геморрагических осложнений.

Резюмируя сказанное, следует отметить, что в настоящее время показаний для использования кортикостероидов при травме головного и спинного мозга, а также при сосудистых заболеваниях нервной системы практически нет. Единственным возможным исключением является их болюсное внутривенное введение на фоне использования симпатомиметиков и инфузионной терапии для экстренного повышения церебрального перфузионного давления. Однако опыт многих поколений учит: «Никогда не говори никогда!» Может быть, все-таки мы что-то учитываем в наших исследованиях и рассуждениях?

 
 
Список литературы.
 
  1. Braakman R., Scouten H.J.A., van Dishoeck M.B. et al. Megadose steroids in severe head injury: Results of a prospective double-blind clical trial // J. Neurosurg.- 1983.- Vol. 58. – P. 326-330.
  2. Bracken MB, Shephard MJ, Collins WF, et al. A randomized, controlled trial of methylprednisolone or naloxone in the treatment of acute spinal cord injury: Results of the Second National Acute Spinal Cord Injury Study (NASCIS-2) // N Engl J Med 322: 1405-1411, 1990.
  3. Bracken MB, Shephard MJ, Holford TR, et al. Administration of methylprednisolone for 24 or 48 hours or tirilazad mesylate for 48 hours in the treatment of acute spinal cord injury: Results of the Third National Acute Spinal Cord Injury Randomized Controlled Trial - National Acute Spinal Cord Injury Study // JAMA 227: 1597-1604, 1997.
  4. Cooper P.R., Moody S., Clark W.K. et al. Dexametasone and severe head injury. A prospective double-blind study // J. Neurosurg.- 1979.- Vol. 51.- P. 307-316.
  5. CRASH trial colloborators. Effect of intavenous corticosteroids on death within 14 days in 10008 adults with clinically significant head injury (MRC CRASH trial): randomized placebo-controlled trial // Lancet 364: 1321-28, 2004.
  6. Galicich J.H., French L.A. Use of dexamethasone in the treatment of cerebral edema resulting from brain tumors and brain surgery // Amer. Pract.- 1961.- Vol. 12.- P. 169-174.
  7. Gianotta S.L., Weiss M.N., Apuzzo M.L.J. et al. High-dose glucocorticoids in the management of severe head injury // Neurosurgery.- 1984.- Vol. 15. – P. 497-501.
  8. Guidelines for the management of acute cervical spine and spinal cord injuries // Neurosurgery 50: S63-S72, 2002.
  9. Saul T.G., Ducker T.B., Salcman M. et al. Steroids in severe head injury. A prospective randomized clinical trial // J. Neurosurg. - 1981. - Vol. 54.- P. 596-600.

Средняя оценка: 4.75 (Из 5)
Число оценок: 4

Выбирает вашу оценку
Превосходно
Хорошо
Средненько
Так себе
Очень плохо