Главная arrow Каталог статей arrow Детские болезни

Поиск в статьях


Каталог статей
Динамика поражения ЦНС у детей с внутриутробной сочетанной цитомегаловирусной и герпетической инфекциейНовый!

Untitled Document

Божбанбаева Н.С.
Научный центр педиатрии и детской хирургии, г. Алматы, Республика Казахстан


Актуальность этой проблемы обусловлена широким распространением носительства и инфицированности герпесвирусными инфекциями среди женщин фертильного возраста [1]. В настоящее время отмечается тенденция к росту сочетанных инфекций [2]. Высокая частота микстинфицирования связана, прежде всего, с особенностями иммунологической реактивности матери и плода, включающей механизмы физиологической иммуносупрессии [3]. 
 Особое место в клинике заболевания занимает патология нервной системы, динамика которой у детей с острым течением сочетанных инфекций недостаточно изучена.
Целью данной работы явилось изучение исходов поражения ЦНС у детей, перенесших острое течение внутриутробной микстЦМВ и ВПГ инфекции.
За период 2001-2008г.г. проведено обследование на внутриутробные инфекции методами ИФА и ПЦР 500 новорожденных детей, госпитализированных в детскую инфекционную больницу  г. Алматы, Научный центр педиатрии и детской хирургии. В результате, у 26 детей верифицировано острое течение моноцитомегаловирусной инфекции и у 16 - сочетанная цитомегаловирусная и герпетическая инфекция, среди которой в  равной степени отмечались генерализованная (50%)  и  субклиническая  (50%) формы заболевания. Контрольную группу составили 38 неинфицированных детей. С целью оценки тяжести поражения ЦНС, цитокинового и интерферонового статуса, у 10 детей исследованы сывороточные уровни енолазы и провоспалительных цитокинов.
Всем детям исследовали сыворотки крови методом твердофазного  иммуноферментного анализа, который основан на определении специфического иммунного ответа макроорганизма на внедрение инфекционного агента,  с определением  специфических антител  Ig G, Ig M  к 6 возбудителям TORCH-инфекций.   Полимеразная цепная реакция  (ПЦР) проводилась в трех отдельных помещениях (зонах), согласно «методическим рекомендациям по проведению работ в диагностических лабораториях, использующих метод ПЦР»  и инструкции по применению ПЦР – тест  - систем  «АмплиСенс тм 380», разработанных Центральным научно-исследовательским институтом  эпидемиологии, г. Москва.  Концентрации цитокинов и интерферона  (TNFα, INFγ) определяли с помощью соответствующих наборов реагентов для иммуноферментного анализа производства ЗАО "Вектор-Бест" (г. Новосибирск). При статистической обработке результатов исследований использовались общепринятые методы вариационной статистики с вычислением средних величин (М), ошибки средней для абсолютных и относительных величин (m), показателя достоверности различий при сравнении между группами (p). Для выявления взаимосвязей применяли метод корреляционного анализа, включающий как оценку коэффициента корреляции Спирмена (r), так и уровень его значимости (p). Статистическая обработка проведена на персональном компьютере Pentium IV в операционной системе Windows-Word 2000 с помощью приложения Excel.
Результаты и обсуждение.
Сравнение анамнестических данных у женщин, родивших детей с микстинфекцией (I группа) с матерями детей с моноцитомегаловирусной инфекцией (II группа) позволило выявить в первой группе достоверно высокую частоту анемии (81,2%, р<0,05), хронической фетоплацентарной недостаточности (68,8%, р<0,05), синдрома задержки развития плода (43,7%, р<0,05), экстренных оперативных родов (37,5%, р<0,05).
Клиническая картина заболевания как в неонатальном, так и постнеонатальном периодах в наших наблюдениях не имела существенных отличий от моноинфекции. Однако, при сочетанной инфекции нарастала тяжесть состояния, длительность и выраженность симптомов интоксикации.
     Обращает внимание  более глубокое  поражение ЦНС у детей с микст инфекцией (таблица 1).
Таблица 1   Синдромы поражения ЦНС у инфицированных детей в раннем 
                                    восстановительном периоде


Синдромы поражения ЦНС

ЦМВ+ВПГ
п=16

ЦМВИ
п=26

Абс.

%

Абс.

%

Гипертензионно-
гидроцефальный синдром

8

50,0±12,5

12

46,1±9,7

Судорожный синдром

9

56,2±12,4

10

38,5±9,5

Синдром двигательных
расстройств

9

56,2±12,4

13

50,0±9,8

Вегетативно-висцеральные
нарушения

9

56,2±12,4

15

57,6±9,7

Гипервозбудимость

9

56,2±12,4

15

57,6±9,7

Грубая пирамидная недостаточность

10

62,5±12,1

12

46,1±9,7

ЗПМР

14

87,5±8,3 *

14

53,8±9,7

* - р < 0,05 - выделены статистически значимые различия в сравниваемых группах

      Частота синдромов церебральных изменений не различалась в обеих группах, однако у детей со смешанной инфекцией неврологические нарушения протекали тяжелее.  Так, особенностью судорожного синдрома являлась его стойкость, торпидность к противоэпилептической терапии. Данный синдром у 2-х детей с генерализованной инфекцией трансформировался в эпилепсию (1- синдром Ота-Хара). Задержка психомоторного развития статистически чаще отмечена у больных с сочетанной инфекцией (р<0,05) с нередким формированием грубого отставания по сравнению с группой детей с моноЦМВИ. При инструментальном обследовании были обнаружены следующие эхографические данные (таблица 2).
Таблица 2  Нейросонографические изменения у инфицированных детей


Синдромы поражения ЦНС

ЦМВ+ВПГ
п=16

ЦМВИ
п=26

Абс.

%

Абс.

%

Вентрикуломегалия

14

87,5±8,3 *

18

69,2±9,7

Постгипоксические изменения

7

43,7±12,4

9

34,6±9,3

Повышение эхогенности в ПВО

8

50,0±12,5

10

38,5±9,5

Геморрагии

14

87,5±8,3**

12

46,1±9,7

ВЖК
ВЖК 1
ВЖК 2
ВЖК 3

10
3
5
2

71,4±12,0**
30,0±14,5
50,0±15,8
20,0±12,6*

4
1
3
0

33,3±9,2
25,0±21,6
75,0±21,6
0,0±0,5

ПВК

2

14,3±9,3

4

33,3±9,2*

СЭК

1

7,1±6,9

2

16,6±10,7

Кровоизлияние в сосудистое  сплетение

1

7,1±6,9

0

0,0±0,3

Кисты, кальцинаты

2

12,5±9,3

3

11,5±6,2

Гидроцефалия

5

31,2±11,6

5

19,2±7,7

*р < 0,05, **  р < 0,01 - выделены статистически значимые различия в сравниваемых группах;

При сравнительном анализе данных ультразвукового исследования головного мозга выявлены статистически значимые различия в группе больных с сочетанной инфекцией по частоте вентрикуломегалии (р<0,05), геморрагий (р<0,01) в сопоставлении с группой детей с моноцитомегаловирусной инфекцией. В структуре внутричерепных кровоизлияний в первой группе констатирована достоверно высокая частота внутрижелудочковых (ВЖК) геморрагий (р<0,01) тяжелой степени (р<0,05). В то время как,  перивентрикулярные кровоизлияния (ПВК) в 2 раза чаще встречались в группе детей с моноинфекцией, чем с микстинфицированием (р<0,05).  Исходом ВЖК II, III степени у 19,2% детей  первой группы явилась постгеморрагическая гидроцефалия. Другие нейросонографические нарушения отмечались в обеих группах без достоверных различий.
При нейрорадиологическом исследовании  (ЯМР) у 7-х больных с резистентным к терапии эписиндромом, грубыми нарушениями двигательной и психической сферы регистрировались необратимые изменения:  атрофические процессы в лобной, лобнотеменной, лобнотеменнозатылочной областях, кистозная трансформация, перивентрикулярная лейкомаляция.
      Сравнительная оценка активности  енолазы и тестов второго уровня в сыворотке крови у новорожденных детей с микстинфицированием (10 обследованных детей) и моно-ЦМВИ (20 обследованных детей) представлена в таблице 3.
Таблица 3  Среднее значение енолазы и провоспалительных цитокинов у инфицированных детей


Активность НСЕ

Микстинфекция
п=10

Моноинфекция
п=20

НСЕ

52,5±15,2*

24,2±9,6

ФНО

28,4±10,7*

10,3±5,5

ИФН

15,7±11,5

18,0±8,6

* - р < 0,05 - выделены статистически значимые различия между группами

     Уровень сывороточной енолазы и фактора некроза опухолей у детей с сочетанной ЦМВИ и герпетической инфекцией достоверно выше, чем у больных с моноинфекцией (р<0,05). Данный факт можно объяснить более тяжелым поражением ЦНС и  дополнительной вирусной нагрузкой на иммунную систему ассоциацией герпесвирусов, что согласуется с мнениями других исследователей [4,5]. Отсутствие статистических различий по содержанию интерферона в обеих группах свидетельствует о снижении способности клеток к продукции ИФН, независимо от количества возбудителей.
      Результаты исследований цитокинового, интерферонового статуса, уровня енолазы в динамике приведены в таблице 4.
Таблица 4    Уровни НСЕ, ФНО, ИФН в динамике (3 мес.)


Активность

Микстинфекция
п=10

Моноинфекция
п=18

НСЕ

22,3±12,2*

9,9±7,0

ФНО

1,0±3,1

1,0±2,3

ИФН

3,5±5,8

6,9±6,0

* - р < 0,05 - выделены статистически значимые различия между группами

 
      В первой группе наблюдается достоверное повышение значения активности енолазы по сравнению со второй группой (р<0,05). Снижение уровня интерферона в обеих группах, особенно при микстинфекции указывает на угнетение его синтеза при хроническом персистирующем течении заболевания. Таким образом, сохраняющаяся высокая  активность енолазы в динамике заболевания отражает  глубокие морфологические  изменения в головном мозге у детей с микстинфицированием.    
      Сопоставление проспективных серологических исследований и динамики неврологического статуса  у детей с ЦМВИ+ВПГ представлено в таблице 5.

Таблица 5     Динамика   поражения ЦНС у детей   с микстинфекцией на 1-м году жизни, обследованных методом ИФА

 

Динамика поражения ЦНС

Титр 1:200
1:400

1:600
1:800

1:1000
и  более

всего

Положительная динамика

1

0

0

1 (6,3%)

Отрицательная динамика

0

3

5

8 (50,0%)

Без изменений

2

4

1

7 (43,7%)

всего

3 (18,8%)

7 (43,7%)

6 (37,5%)

16 (100%)

      В динамике заболевания,  у 50%  больных  с микстинфекцией к концу 1-го года жизни отмечено ухудшение неврологической симптоматики, проявившейся увеличением размеров желудочков, нарастанием гидроцефального синдрома, формированием постгеморрагической гидроцефалии, эписиндрома, грубыми нарушениями двигательной и психической сферы, задержкой моторного, предречевого развития. У всех из них серологическое обследование позволило констатировать превышение титров специфических IgG антител в 6 и более раз от уровня критической плотности. Очевидно, прогрессирование неврологической симптоматики на фоне нарастания титров IgG у этих детей обусловлено не только нейротропным  влиянием герпесвирусов, но также воздействием иммунных комплексов и развитием аутоиммунных процессов [6]. В 43,7% случаев церебральные нарушения удерживались с неонатального периода и на протяжении первого года жизни. При этом в ИФА зафиксировано 4-х- 6-и кратное повышение титров антител. Результаты ПЦР во всех случаях были положительными  с равной детекцией ампликонов вируса в моче или слюне. Выздоровление имело место у 1-го ребенка с низким титром антител и с отрицательными результатами ПЦР.
     Исходы поражения ЦНС представлены в таблице 6.
Таблица 6       Исходы поражения ЦНС у детей с сочетанной   
                                         инфекцией к 1-у году жизни


Исходы

ЦМВ+ВПГ
п=16

ЦМВИ
п=26

Абс.

%

Абс.

%

Гидроцефалия

5

31,2±11,6

6

23,0±8,2

Эпилептический синдром

7

43,7±12,4 *

4

15,4±7,0

эпилепсия

2

12,5±8,3*

0

0,0±0,2

ДЦП

5

31,2±11,6

4

15,4±7,0

Атрофия зрительного
нерва

3

18,7±9,7

3

11,5±6,2

Снижение слуха

2

12,5±8,3

2

7,7±5,2

Летальный исход

2

12,5±8,3

2

7,7±5,2

Гидроцефальный синдром

11

68,7±11,6*

11

42,3±9,7

Задержка моторного
развития

10

62,5±12,1*

7

26,9±8,7

Задержка предречевого развития

9

56,2±12,4*

8

30,7±9,0

ЗПМР

11

68,7±11,6*

9

34,6±9,3

Минимальная
мозговая
дисфункция

10

62,5±12,1

14

53,8±9,7

Выздоровление

1

6,2±6,0

5

19,2±7,7

* - р < 0,05 - выделены статистически значимые различия в сравниваемых группах;

       К концу 1-го года жизни у детей с сочетанной инфекцией в сопоставлении со второй группой  констатированы следующие церебральные нарушения:  эписиндром (р<0,05), симптоматическая эпилепсия (р<0,05), гидроцефальный синдром (р<0,05), задержка психического, предречевого и моторного развития (р<0,05), отражающих глубину и тяжесть поражения ЦНС ассоциацией герпесвирусов. Дистрофические изменения органов чувств отмечены у 5-и детей, у 1-го из которых выявлена врожденная катаракта. Таким образом, неблагоприятные последствия поражения ЦНС у детей с герпесвирусными инфекциями могут быть разделены на 2 группы: 1. Остаточные явления церебральных нарушений, возникших в перинатальном периоде  2. Исходы, связанные с хроническим рецидивирующим прогредиентным течением процесса. В данном случае следует полагать непосредственную роль  иммунных и аутоиммунных реакций при хроническом течении заболевания, в которых первичный возбудитель уже не имеет решающего значения, даже при наличии его длительной персистенции.
Литература

  1. Зазимко Л.А. Кузенкова А.В. Иванова И.А. и др. Антитела к вирусу простого герпеса, относящиеся к Ig M, IgG  и подклассам  IgG  у лиц разного возраста. -  Вопросы вирусологии. 2000; 1:28-30.
  2. Щербо С.Н., Макаров В.Б. ПЦР - диагностика заболеваний, передаваемых половым путем. - Клиническая лабораторная диагностика. 1998;  2: 35-38 
  3. Шабалов Н.П. Проблемы классификации внутриутробных инфекций. – Педиатрия. 2000; 1: 87-91.
  4. Запарий Н.С., Волкова К, Сабитов Р. Интерфероновый статус при герпетической инфекции. - Наука и образование : материалы междунар. науч.-тех. конф.- Мурманск, 2005; Ч. 6.: 109-113.
  5. Запарий Н.С. Мельникова Е.П. Иммунологические показатели при цитомегаловирусной инфекции. - Наука и образование : материалы междунар. науч.-тех. конф. – Мурманск, 2005; Ч. 6.: 114-117.
  6. Cocchi F. et al. The V domain of herpesvirus Ig-like receptor HigR contains a major functional region in herpes simplex virus-1 entry into cells and interacts physically with the viral glycoprotein D .Proc. Natl. Acad. Sci. 1998; 3:15700-15705.

 

 

 

 

 

 


Средняя оценка: 1.00 (Из 5)
Число оценок: 1

Выбирает вашу оценку
Превосходно
Хорошо
Средненько
Так себе
Очень плохо