Главная arrow Каталог статей arrow Анестезиология

Поиск в статьях


Каталог статей
Фармакокинетика и фармакодинамика пропофола в новой эмульсииНовый!

Untitled Document

Фармакокинетика и фармакодинамика пропофола в новой эмульсии

Альфред У.Доунике, доктор медицины*, Михаэль Ф.Ройзен, доктор медицины+, Йенс Рау, доктор медицины++, Майкл О'Коннор, доктор медицины+, Йохан Куглер, доктор медицины*, Ульрих Клотц, доктор философии** и Юрген Бабл, доктор медицины*

*Институт анестезиологии, Мюнхенский университет, г. Мюнхен, Германия; +Отделение анестезии и интенсивной терапии, Чикагский университет, г. Чикаго, шт. Иллинойс; ++Отделение анестезии и интенсивной терапии, Университет Мартина Лютера, г. Халле, Германия; **Институт клинической фармакологии доктора Маргарет Фишер-Бош, г. Штутгарт, Германия.

 


Болевые ощущения при инъекции являются наиболее распространённой побочной реакцией при введении пропофола. В рандомизированных перекрёстных исследованиях с участием 12 здоровых мужчин-добровольцев (возрастом 24-42 года), разделённых на две группы, мы сравнивали фармакокинетику и фармакодинамику нового препарата пропофола (с концентрацией 1% и 2%), растворённого в жировой эмульсии Липофундин МСТ/ЛСТ, содержащей триглицериды со средней длиной цепи (МСТ) и триглицериды с длинной цепью (ЛСТ) по сравнению со стандартным препаратом  пропофола, растворённым в ЛСТ-жировой эмульсии. После внутривенной болюсной инъекции 2 мг/кг уровень пропофола в крови измерялся в течение 24 часов и оценивался с помощью открытой трёхчастевой модели. Производные фармакокине-тические показатели разных смесей между собой не различались. Кроме того, электроэнцефалогра-фические данные начала и сама длительность гипнотического действия при использовании разных смесей были практически идентичными. На сильную или умеренную боль при инъекции пожаловалось меньшее количество добровольцев (9%) из группы, принимавшей пропофол в составе новой 1%-ной смеси, по сравнению с теми, кто принимал стандартную смесь (59%) (p < 0,05). Мы связываем эти результаты с пониженной концентрацией свободного пропофола в водной фазе новой смеси. Выводы: Изменение состава жировой эмульсии-носителя не влияет на фармакокинетику и эффективность действия пропофола, но способствует улучшению переносимости препарата пациентами, снижая частоту сильных и умеренных болевых ощущений при инъекции.
(Anesth Analg 1997:85;1399-403)


 


Впервые  препарат Пропофол (2,6-диизопропил-фенол) представлял собой 1% жировую эмульсию в составе 16%-ного полиоксиэтили-рованного касторового масла (Cremophor® EL). Этот препарат вызывал сильную боль при инъекции и анафилактоидную реакцию (1-3). Начиная с 1982 года, пропофол  стали смешивать в объёме 10 мг/мл с жировой эмульсией (Intralipid®; компания "Zeneca", г. Планкштадт, Германия), состоящей на 10% из соевого масла (триглицериды с длинной цепью; Diprivan®; компания "Zeneca"). Смесь не вызывала какую-либо известную анафилактоидную реакцию, но на умеренную или сильную боль при инъекции всё ещё жаловались от 32 до 67% пациентов (4-6). Предыдущие исследования показали, что причиной болевых ощущений при инъекции является высокая концентрация свободного пропофола в водной фазе эмульсии (7-8). Дополнительное разбавление данной смеси препаратом Intralipid® снизило частоту и интенсивность боли при инъекции (8) скорее всего благодаря уменьшению содержания свободного пропофола в водной фазе эмульсии.
В настоящем исследовании мы изучали  препарат Propofol Lipuro® 1% и 2% (компания 'B.Braun", г. Мелзунген, Германия). Данные эмульсии представляют собой растворы 10 мг/мл и 20 мг/мл пропофола в 10%-ной жировой эмульсии (Lipofundin® MCT/ЛСТ; компания 'B.Braun", г. Мелзунген, Германия), состоящей из триглицеридов со средней длиной цепи и триглицеридов с длинной цепью. Стабильность новой смеси была доказана на протяжении 2 лет безупречного применения в международной медицинской практике (данные хранятся в офисе компании). Мы сравнивали новую смесь с препаратом Diprivan® 1% с целью оценки фармакокинетических и фармакодинамических свойств и определения частоты и интенсивности болевых ощущений при инъекции.

Представлено на ежегодном заседании Международного общества исследований в области анестезиологии, г. Вашингтон, округ Колумбия, США, март 1996 г.
Принято к публикации 6 августа 1997 г.
Корреспонденцию и запросы на переиздание направлять Альфреду У.Доунике: Alfred W.Doenicke, Institute for Anesthesiology, Ludwig-Maximilians University of Munich, Pettenkoferstrasse 8a, 80336, Munich 2, Germany.



Методы

После одобрения Наблюдательным советом института и подписания письменного согласия 24 мужчины-добровольца (возрастом 24-42 года) были произвольно разделены на две группы. Под перекрёстным наблюдением пациентам каждой группы были в случайном порядке с интервалом в 14 дней сделаны две инъекции различных смесей с пропофолом. Группа А получала Diprivan® 1% и Propofol Lipuro® 1%. Группа B получала Diprivan® 1% и Propofol Lipuro® 2%. Все инъекции (2 мг/кг) делались вручную в течение 60 с в дорсальную вену руки. Премедикация не проводилась, и в область венозного доступа никакая местная анестезия не проводилась. Исследователи и добровольцы не знали, какой конкретно препарат вводился тому или иному пациенту. Все смеси обладали одинаковым цветом.
Пробы венозной крови (4 мл) брались из вен другой руки перед инъекцией, через 1, 2, 3, 6, 12 и 25 мин, а также через 1, 4 и 24 часа после инъекции, и хранились при 4оС до проведения высокоэффективного анализа с использованием жидкостной хроматографии. Индивидуальные концентрационно-временные параметры оценивались с помощью открытой трёхчастевой модели и итерационного программного обеспечения TopFit (9) с весовой функцией 1/y2, которая даёт лучшее соответствие кривой измеряемым характеристикам. Фиксировались средние значения ± среднеквадратическое отклонение индивидуальных  фармакокинети-ческих и фармакодинамических параметров за исключением показателей полупериода окончательной элиминации (t1/2λz). Данные двух перекрёстных измерений сравнивались с использованием F- и t-тестов (программное обеспечение Statgraphics) (9).
Фармакодинамика пропофола оценивалась по показателям клинического эффекта и последова-тельным электроэнцефалографическим (ЭЭГ) данным, начиная с момента за 5 мин до инъекции и до момента 25 мин после. Данные были последовательно разбиты на 20 периодов. Каждый период анализировался визуально и оценивался в сравнении с определённой стадией бодрствования в соответствии со следующей моделью: пробуждение, А0, А1, А2; очень лёгкий сон, В0, В1, В2; лёгкий сон, С0, С1, С2; умеренно лёгкий сон, D0, D1, D2; и очень глубокий сон, Е (Таблица 1) (10). Латентность определялась как время между инъекцией и началом изменений данных ЭЭГ. Длительность максимального эффекта определялась как время, в течение которого сон был глубже уровня С1. Субъекты считались пробудившимися, если они открывали и закрывали глаза по команде. Во время проведения инъекций и после пробуждения добровольцев просили описать свои ощущения от инъекции пропофола по критериям: «никакой боли» или «слабая», «умеренная» или «сильная» (почти непереносимая) боль. Эти данные анализировались с использованием Х2-теста и точного критерия Фишера.

Результаты

Согласно субъективной оценке болевых ощущений, Propofol Lipuro® 1% вызывает значительно меньшую боль (p < 0,05), чем стандартный препарат Diprivan® 1%. На умеренную или сильную боль при инъекции Propofol Lipuro® 1% жаловалось меньшее количество пациентов (один против семи), и интенсивность боли с новым препаратом была ниже (Таблица 2).
После внутривенной инъекции (IV) концентрация пропофола в крови снижалась по триэкспотенциальной кривой (Рисунок 1), что позволило описать фармакокинетику с помощью трёхчастевой модели. Исследуемые смеси были неразличимы по фармакокинетическим параметрам, включая полупериод первой фазы распределения (t1/2λ1), полупериод второй фазы распределения (t1/2λ2), полупериод фазы окончательной элиминации (t1/2λz), кажущийся объём распределения в центральных отделах (Vc), кажущийся стационарный объём распределения (Vss) и полное (системное) очищение крови (CL) (Таблица 3).
Никаких клинически значимых различий между характеристиками фармакодинамичес-кого эффекта, оцениваемых по ЭЭГ (гипнограммы, Рисунок 2), не обнаружено. Различия в латентности по ЭЭГ между препаратами Propofol Lipuro® 1% и Diprivan® 1% находились в диапазоне 6-10 с, а в продолжительности максимального эффекта разницы не обнаружено (Таблица 4).

Выводы

Боль при болюсных инъекциях (IV) пропофола – известная и распространённая проблема (4-6). Различные способы использовались для снижения болевых ощущений, связанных с пропофолом, в том числе введение лидокаина или смеси этих двух веществ (6,11-18). Но, поскольку лидокаин абсорбируется жировой эмульсией, смесь лидокаин-пропофол необхо-димо вводить непосредственно после приго-товления, чтобы обеспечить анестезирующее действие лидокаина на вену (6,17,18). При медленной инфузии пропофол также может быть растворён в 5%-ном растворе глюкозы (17,18). Инъекции холодного (4оС) изотонического солевого раствора перед пропофолом также может снизить частоту случаев боли на 75-22% (18).


 

Таблица 1. Классификация глубины сна (гипнограмма)а


Умственная релаксация

 

А0

Распределение α-ритмов как на нормальной ЭЭГ

Очень лёгкий сон

 

А1

Диффузия α-ритмов. Уменьшение α-частоты (на некоторых ЭЭГ после предшествующего увеличения амплитуды)

А2

α-волны становятся меньше и реже, имеется "эффект выпадения"

В0

Низкие θ-волны. Стимуляция органов чувств может не действовать

В1

Диффузия θ-волн с увеличением амплитуды, слабая и быстрая активность центральных областей

В2

Появление небольших вершинных волн; возобновление α-волн после стимуляции к пробуждению (возврат к стадии А)

Лёгкий сон

 

С0

Диффузия θ-активности, редкие δ-волны. Выступы быстрых волн в прецентрических областях (σ-ритмы) и К-комплекс после стимуляции органов чувств

С1

σ-ритмы с увеличением амплитуды и К-комплексы

С2

Окончательный переход к δ-волнам, растянутые К-комплексы; возврат к стадии В или А после стимуляции к пробуждению

Умеренно глубокий сон

 

D0

δ-синусоиды на протяжении до 30% времени, замедление σ-ритмов, нерегулярные К-комплексы

D1

Высокие δ-волны на протяжении 50% времени

D2

Преобладание медленных δ-волн на протяжении 80% времени. Возврат к стадии С после интенсивной стимуляции к пробуждению

Очень глубокий сон

 

Е

Продолжительная высокая δ-активность, никаких изолированных К-комплексов или σ-ритмов; синхронные медленные волны или отсутствие реакции после стимуляции к пробуждению

а По данным Доунике и коллег (10).

 

Таблица 2. Субъективная оценка болевых ощущений после внутривенного введения пропофола (2 мг/кг) 12 здоровым мужчинам-добровольцам.

 

Никакой боли

Слабая боль

Умеренная боль

Сильная боль

Группа А (n =12)
Diprivan® 1%
Propofol Lipuro® 1%

 

3
5

 

2
6

 

3
0

 

4
1

Группа B (n =12)
Diprivan® 1%
Propofol Lipuro® 2%

 

1
1

 

3
3

 

5
5

 

3
3


Рисунок 1. Изменение содержания пропофола в крови со временем после введения (а) Propofol Lipuro® 1% и (b) Propofol Lipuro® 2% в смеси триглицеридов со средней длиной цепи и триглицеридов с длинной цепью (белые точки) и пропофола в стандартной смеси триглицеридов с длинной цепью (Diprivan® 1%) (чёрные точки). Кривые сопоставлены с трёхчастевой моделью, как описано в тексте. Графики в правых верхних углах демонстрируют изменение содержания пропофола в крови в первые 25 мин. Никаких клинически значимых различий в фармакокинетике между группами не обнаружено.

 

Таблица 3. Фармакокинетические параметры пропофола у здоровых мужчин-добровольцев после болюсной инъекции 2 мг/кг.

 

Diprivan® 1%

Propofol Lipuro® 1%

Группа А
t1/2λ1 (мин)
t1/2λ2 (мин)
t1/2λz (ч) (в среднем)
Vc (л)
Vss (л)
CL (мл/мин)

 

1,71 ± 0,48
48,8 ± 14,1
11,9
25,4 ± 11,5
772 ± 416
1634 ± 384

 

1,57 ± 0,69
56,0 ± 41,7
9,9
30,4 ± 20,4
702 ± 438
1573 ± 429

Группа В
t1/2λ1 (мин)
t1/2λ2 (мин)
t1/2λz (ч) (в среднем)
Vc (л)
Vss (л)
CL (мл/мин)

 

1,81 ± 0,58
48,4 ± 15,5
9,8
31,2 ± 11,2
674 ± 202
1668 ± 280

 

1,37 ± 0,68
41,9 ± 41,7
9,4
23,9 ± 16,7
719 ± 213
1768 ± 275

Значения средние ± среднеквадратическое отклонение, кроме случаев, указанных особо.
В группе А n = 11 для Diprivan® 1% и n = 12 для Propofol Lipuro® 1%.
В группе В n = 12 для Diprivan® 1% и Propofol Lipuro 1%.
t1/2λ1 = полупериод первой фазы распределения, t1/2λ2 = полупериод второй фазы распределения, t1/2λz = полупериод фазы (окончательной) элиминации, Vc = кажущийся объём распределения в центральных отделах, Vss = кажущийся стационарный объём распределения, CL = полное (системное) очищение крови.

 

Рисунок 2. Изменение содержания пропофола в крови со временем (верхний график) в сравнении с глубиной сна (нижний график). (а) Propofol Lipuro® 1% и (b) Propofol Lipuro® 2% в смеси триглицеридов со средней длиной цепи и триглицеридов с длинной цепью сравнивается с препаратом Diprivan® 1%  со стандартной ЛСТ- эмульсией. Никаких клинически значимых различий в фармакодинамике между группами не обнаружено.

 


Добавление 5%-ной глюкозы в пропофол снижает концентрацию свободного пропофола в водной фазе всего на 6,4%, как показал диализ invitro за 24 ч (7). Смесь 20 мл оригинального препарата с пропофолом и 10 мл препарата Lipofundin® MCT/ЛСТ 10% уменьшает содержание свободного пропофола в водной фазе на 40% и ослабляет боль при инъекции (7). Эти результаты позволили сделать предположение, что частота случаев боли при инъекции пропофола коррелированна с количеством пропофола в водной фазе эмульсии. Метод снижения боли посредством разбавления эмульсии с пропофолом имеет недостаток, заключающийся в необходимости дополни-тельных действий и повышении риска загряз-нения разбавленной смеси. Поскольку жировые эмульсии способствуют размножению микро-организмов, загрязнение может повысить риск занесения инфекции (19,20).
Далее мы изучили количество свободного пропофола в водной фазе 1%-ного раствора пропофола в 10%-ной жировой эмульсии, состоящей из триглицеридов со средней длиной цепи и триглицеридов с длинной цепью. После медленного перемешивания сырьевого мате-риала пропофола в препарате Lipofundin® MCT/ЛСТ 10% в течение 48 ч, пропофол был полностью абсорбирован эмульсией. В этой смеси концентрация свободного пропофола в водной фазе эмульсии отмечена на уровне 14,0 ± 0,5 мкг/мл, в то время как у препарата Diprivan® 1% - 18,6 ± 0,6 мкг/мл, на 25% больше (7).
Препараты с 10 и 20 мг/мл пропофола (Propofol Lipuro® 1% и 2%), которые мы исследовали, были произведены посредством прямого эмульгирования компанией "B.Braun",
г. Мелзунген. 1%-ная смесь пропофола вызывает существенно менее ощутимую боль при инъекции, что подтверждает предположение о том, что частотность случаев боли при инъекции пропофола коррелированна с количеством свободного пропофола в водной фазе эмульсии. При сравнении 2%-ной смеси, которая имеет больше свободного пропофола в водной фазе, чем 1%-ная, и препарата Diprivan® 1%, никакой разницы в интенсивности боли обнаружено не было.


Таблица 4. Латентность и продолжительность максимального гипнотического эффекта дозы болюсной инъекции пропофола (2 мг/кг) у здоровых мужчин-добровольцев.

 

Diprivan® 1%

Propofol Lipuro® 1%

Группа А
Латентность (с)
Продолжительность макс. эффекта (с)

 

43,1 ± 9,3
283 ± 92

 

49,5 ± 13,1
269 ± 72

Группа В
Латентность (с)
Продолжительность макс. эффекта (с)

 

42,0 ± 6,2
239 ± 89,7

 

52,0 ± 12,4*
238 ± 104

Значения средние ± среднеквадратическое отклонение.
В группе А n = 12 для Diprivan® 1% и n = 12 для Propofol Lipuro® 1%.
В группе В n = 12 для Diprivan® 1% и Propofol Lipuro 1%.
*p < 0,024.

 


Фармакокинетические параметры новой смеси пропофола в эмульсии триглицеридов со средней длиной цепи и триглицеридов с длинной цепью оказались идентичными показателям, зафиксированным другими исследователями для стандартной смеси (4,5,19,21). Параметры вычислялись из концентрации веществ в крови у каждого субъекта. Производные индиви-дуальные фармакокинетические параметры затем усреднялись на каждом этапе эксперимента. Концентрация в крови через одну минуту фиксировалась после окончания каждой инъекции, пробы крови брались вручную из другой руки. Максимальная концентрация в крови в следующий раз, когда брались пробы (через две минуты), зафиксирована через 60 секунд после окончания инфузии. Интервал, равный примерно одной минуте между окончанием инфузии и достижением максималь-ной концентрации, может объясняться наличием фазы смешивания вводимого вещества с системным кровотоком.
Гипнотический эффект новой смеси идентичен стандартной. Данные ЭЭГ демонстри-руют соответствие фаз сна после инъекций обоих препаратов (22). Таким образом, мы обнаружили, что использование другого (МСТ/ЛСТ) липидного носителя для 1%-ного пропофола способствует снижению болевых ощущений при инъекции, но сохраняет фармакокинетические и фармакодинамические свойства препарата.


Справочная литература

  1. Briggs LP, Clarke RS, Watkins J. An adverse reaction to the administration of disoprofol (Diprivan). Anaesthesia 1982;37:1099-101.
  2. Clarke RS, Dundee JW, Gerrett FT, et al. Adverse reactions to intravenous anaesthetics. Br. J Anaesth 1975;47:575-85.
  3. Dye В, Watkins J. Suspected anaphylactic reaction to Cremophor EL. BMJ 1980;280:1353.
  4. Bryson HM, Fulton BR, Faulds В. Propofol: an update of its use in anaesthesia and conscious sedation. Drugs 1995;50:513-59.
  5. Fulton B, Sorkin EM. Propofol: an overview of its pharmacology and a review of its clinical efficacy in intensive care sedation. Drugs 1995;50:636-57.
  6. Nathanson M.H, Gajraj N.M, Russel J.A. (1996) Prevention of pain on injection of Propofol: a comparison of lidocaine with alfentanil. Anesth Analg 82: 469-71.
  7. Babl J, Doenicke A, Mönch V. New Propofol LCT/MCT fat emulsions as solvent: approach to reducing pain on injection of Propofol? Eur Hosp Pharm 1995;1:15-21.
  8. Doenicke A.W, Roizen M.F, Rau J. (1997) Reducing pain during injection: the role of the solvent. Anesth Analg 82: 472-4.
  9. Heinzel G, Woloszczak R, Thomann P. TopFit Version 2.0: pharmacokinetic and pharmacodynamic data analysis system for the PC. New York: G Fischer, 1993.
  10. Doenicke A, Löffler B, Kugler J, et al. Plasma concentration and E.E.G. after various regimens of Etomidate. Br. J Anaesth 1982;54:393-400.
  11. Klement W, Arndt JO. Pain on injection of Propofol: effects of concentration and diluent. Br. J Anaesth 1991;67:281-4.
  12. Johnson RA, Harper NJ, Chadwick S, Vohra A. Pain on injection of Propofol: methods of alleviation. Anaesthesia 1990;45:439-42.
  13. McCulloch MJ, Lees NW. Assessment and modification of pain on injection with Propofol (Diprivan). Anaesthesia 1985;40:1117-20.
  14. Scott RP, Saunders DA, Norman J. Propofol: clinical strategies for preventing the pain of injection. Anaesthesia 1988;43:492-4.
  15. McLeskey CH, Walawander CA, Nahrwold ML, et al. Adverse events in a multicenter phase IV study of Propofol: evaluation by anesthesiologists and postanesthesia care unit nurses. Anesth Analg 1993;77:S3-4.
  16. King SY, Davis FM, Wells JE, et al. Lidocaine for the prevention of pain due to injection of Propofol. Anesth Analg 1992;74:246-9.
  17. Stokes DN, Robson N, Hutton P. Effect of diluting Propofol on the incidence of pain injection and venous sequaelae. Br. J Anaesth 1989;62:202-3.

    • Barker P, Langton JA, Murphy P, Rowbotham DJ. Effect of prior administration of cold saline on pain during Propofol injection: a comparison with cold Propofol and Propofol with lidocaine. Anaesthesia 1991;46:1069-70.
    • Kanto JH. Propofol, the newest induction agent of anesthesia. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol 1988;26:41-57.
    • Crowther J, Hrazdil J, Jolly DT, et al. Growth of microorganisms in Propofol, thiopental, and a 1:1 mixture of propofol and thiopental. Anesth Analg 1996;82:475-8.
    • Shafer SL. Advances in Propofol pharmacokinetics and pharmacodynamics. J Clin Anesth 1993;5 (Suppl 1):14S-21S.
    • Rau J, Doenicke A, Roizen MF. Reducing pain during Propofol injection: role of the solvent (abstract). Br. J Anaesth 1996;76 (Suppl 2):88.

Детальная информация
Средняя оценка: 5.00 (Из 5)
Число оценок: 1
Хиты: 6681
Добавлено: 2011-01-11 23:23:54
Последние обновление: 2011-01-11 23:23:59