Главная arrow Каталог статей arrow Фармация

Поиск в статьях


Каталог статей
Короткие курсы антибиотикотерапии при инфекцях дыхательных путейНовый!

Е.Л. Ушкалова Москва

В настоящее время наряду с эффективностью и безопасностью лекарственной терапии придается значение ее фармакоэкономическим аспектам. Согласно опре­делению международных экспертов, сформулированному на конференции по рациональному использованию лекарственных средств в Найроби (1985), "рациональное использование лекарств требует, чтобы больные полу­чали медикаменты, соответствующие их клиническим нуждам, в дозах, отвечаю­щих их индивидуальным потребностям, на протяжении адекватного промежутка времени и по наименьшей стоимости для них и для общества" [ 1 ].

К наиболее проблемным областям применения лекарственных средств относится антибактериальная терапия. Это обусловлено рядом причин. Во-первых, антибиотики являются одной из наиболее широко применяемых групп лекарств, используемых в различ­ных областях медицины.

Во-вторых, они относятся к дорогос­тоящим препаратам, на закупку кото­рых тратится значительная часть лекар­ственного бюджета — затраты на антибиотики составляют в среднем 25—50 % всех расходов на лекарственные сред­ства, закупаемые многопрофильной больницей [4-6]. По расходам на лече­ние инфекции занимают в стационарах общего профиля первое место среди всех патологий [7].

В-третьих, антибиотики являются жизненно важными, но небезопасными средствами, потенциально способными вызывать тяжелые побочные эффекты, в связи с чем их применение следует строго контролировать.

В-четвертых, эта группа препаратов используется наиболее нерационально. По данным ВОЗ, нерационально ис­пользуются до 75 % антимикробных средств [2], что способствует повыше­нию частоты побочных и токсических реакций, росту бактериальной резистентности, удлинению времени госпитализации, а также становится причи­ной назначения других лекарственных препаратов для лечения основного забо­левания и устранения ятрогенных по­следствий неправильного выбора и при­менения антибиотика. Все это в свою очередь требует значительных финансо­вых затрат [3].

Наряду с прямыми затратами на лече­ние инфекции высокая стоимость антибиотикотерапии обусловлена проведе­нием дополнительных курсов лечения при неэффективности стартовой тера­пии, а также необходимостью коррек­ции осложнений заболевания и побоч­ных эффектов антибактериальных пре­паратов. На лечение каждого случая псевдомембранозного колита, по про­изведенным в Великобритании расчетам, тратится дополнительно более 4000 фунтов стерлингов [8]. Лечение од­ной нефротоксической реакции, разви­вающейся при применении аминогликозидов и ванкомицина, обходится в США в 2500 долл. (в ценах 1990 г.) [9]. В результате резистентности к антибио­тикам только в США ежегодно умирает около 70 тыс. человек и расходуется до­полнительно 4,5 млрд долл. [10].

Основными стратегическими напра­влениями оптимизации использования антибактериальных средств и экономии бюджетов здравоохранения являются:

• разработка стандартов лечения и ал­горитмов выбора препаратов при различных инфекциях;

•определение оптимальных доз анти­биотиков и продолжительности кур­сов лечения;

• мониторинг терапии;

•выявление и профилактика бакте­риальной резистентности. В странах Европы и Северной Амери­ки наиболее распространены инфекции дыхательных путей. Они занимают одно из первых мест в структуре заболеваемо­сти и смертности населения, связаны со значительными прямыми и непрямыми финансовыми расходами системы здра­воохранения и государства в целом. Так, в США только ежегодные прямые зат­раты на лечение обострений хрониче­ского бронхита превышают 2 млрд долл. [11], стоимость терапии острого среднего отита — 3 млрд долл. [ 12], острого бак­териального синусита — 3,5 млрд долл. [13], внебольничной пневмонии — 24 млрд долл. [14].

Большие суммы тратятся и на необос­нованную антибиотикотерапию простудных заболеваний, острого бронхита, фарингита и среднего отита, при кото­рых, согласно данным мета-анализов рандомизированных клинических ис­следований, рутинное применение ан­тибактериальных средств не показано [15—19]. Например, стоимость антибио­тиков, выписываемых при простудных заболеваниях амбулаторным больным, составляет в США около 37,5 млн долл. в год [20], а в целом стоимость лечения синусита, бронхита, фарингита и пне­вмонии у 60 млн человек, пользующих­ся медицинским страхованием, равна примерно 60 млрд долл. [21]. Таким об­разом, оптимизация использования ан­тибиотиков при инфекциях дыхатель­ных путей имеет не только клиниче­ское, но и экономическое значение.

К недостаткам укороченных курсов антибиотикотерапии относится их потенциально более низкая эффектив­ность по сравнению со стандартными курсами, что может повлечь за собой не только медицинские, но и экономиче­ские последствия, в частности неудачу лечения, рецидив заболевания, разви­тие осложнений и сопряженные с ними финансовые затраты.

Однако в настоящее время показано, что обоснованное применение коротких курсов антибактериальной терапии при респираторных инфекциях бакте­риальной этиологии, позволяет полу­чать потенциальную экономическую выгоду за счет достижения высокой эф­фективности терапии, аккуратного вы­полнения пациентами назначенного ре­жима лечения, снижения частоты по­бочных явлений, сокращения числа ви­зитов к врачу и, как следствие, сниже­ния стоимости антибактериальной те­рапии и лечения в целом.

На сегодняшний день проведено до­статочно много исследований, позволяющих взвесить все "за" и "против" в отношении коротких курсов антибио-тикотерапии при различных инфекциях дыхательных путей.

Тонзиллофарингит, вызванный р-гемолитическим стрептококком группы А.

Начиная с 1951 г. "золотым" стандар­том лечения тонзиллофарингита, вызванного (3-гемолитическим стрептокок­ком группы А, является курс перорального пенициллина (феноксиметилпенициллин) продолжительностью в 10 суток или однократная внутримышечная доза бензатинбензилпенициллина. Эти реко­мендации основываются на результатах хорошо спланированных клинических исследований [22]. Оба курса пеницил­линотерапии позволяют успешно сни­жать частоту редких, но потенциально опасных осложнений заболевания — рев­матической лихорадки, синдрома токси­ческого шока и глубокого фасциита. Главным недостатком 10-дневного курса перорального пенициллина является не очень хорошая приверженность пациен­тов назначенному режиму лечения, что может увеличить частоту неудач на 25 % [23]. В этой связи продолжается поиск новых эффективных, безопасных и более удобных для пациентов схем лечения тонзиллофарингита.

Около 30 клинических исследований было посвящено сравнению укорочен­ных (5-8 дней) курсов терапии пероральными пенициллинами, цефалоспоринами и макролидами с 10-дневным курсом перорального пенициллина [24]. В боль­шинстве исследований укороченные кур­сы пероральных пенициллиов приводили к худшим бактериологическим результа­там, чем 10-дневные. Однако 6-дневный курс амоксициллина по эффективности, по крайней мере, не уступал 10-дневному курсу феноксиметилпенициллина [25, 26]. Исследователи предполагают, что ко­роткие курсы амоксициллина могут быть альтернативой по затратам и эффектив­ности стандартной терапии при тонзиллофарингите, вызванном (3-гемолитическим стрептококком группы А. Однако полученные данные требуют подтвер­ждения в крупных, хорошо спланирован­ных исследованиях [24].

Также не уступали по эффективности 10-дневному курсу пенициллина 4—5-дневные курсы различных цефалоспоринов [24]. Трехдневный курс азитромицина в дозе 10 мг/кг/ в сутки не позво­лял достичь удовлетворительного кли­нического (< 80 % в 2 из 5 исследований) и бактериологического (< 80 % в 4 из 5 исследований в конце лечения и в 3 из 4 исследований при длительном наблю­дении) эффекта у детей по сравнению со стандартным курсом феноксиметилпенициллина [27, 28]. Однако при удво­ении суточной дозы препарата (20 мг/кг) клиническая эффективность лечения по окончании 3-дневного курса составляла 100 %, а бактериологичес­кая — 95 % [29]. Равную эффективность с 10-дневным курсом перорального пе­нициллина продемонстрировали также 5-дневные курсы кларитромицина (ле­карственная форма с модифицирован­ным высвобождением действующего вещества) и телитромицина [30, 31].

На основании результатов кли­нических исследований FDA разре­шило применение при тонзиллофарингите 5-дневных курсов цефдинира и цефподоксима. Тем не менее единст­венным коротким курсом лечения этого заболевания, который единодушно под­держивают эксперты в области антибак­териальной терапии, остается однократ­ная внутримышечная инъекция бензатинбензилпенициллина [24].

В отношении коротких курсов дру­гих антибиотиков мнения исследовате­лей расходятся. Общество инфекцион­ных заболеваний США не рекомендует применять короткие курсы антибиоти­ков на основании того, что в настоящее время практически отсутствуют опре­деленные результаты, полученные в крупномасштабных, хорошо спланиро­ванных исследованиях со строгими критериями включения пациентов. Об­щество рекомендует 10-дневные (для азитромицина - 5-дневные) курсы ле­чения антибиотиками. В качестве препарата выбора для пероральной тера­пии рассматривается феноксиметилпенициллин, при аллергии к нему — макролид. Другие эксперты, напротив, считают, что имеющиеся на сегодняш­ний день данные клинических иссле­дований позволяют обосновать приме­нение при тонзиллофарингите, вы­званном р-гемолитическим стрепто­кокком группы А, коротких курсов ря­да антибиотиков [24].

 
Острый средний отит

Стандартом лечения острого средне­го отита в настоящее время также являются 10-дневные курсы антибиотикотерапии, эффективность которых была подтверждена результатами опуб­ликованного в 1998 г. метаанализа 30 клинических исследований у детей [32]. В нем отношение шансов (ОШ) исходов лечения, под которыми подра­зумевалась неудача (недостаточная клиническая эффективность или ре­цидив заболевания) через 8—19 дней при 5 дневных курсах по сравнению с 8—10 дневными, составило 1,52 (95 % ДИ 1,17-1,98, р < 0,05). Результаты ле­чения через 20-30 дней (ОШ 1,22; 95 % ДИ 0,98—1,54), а также отдаленные результаты (ОШ 1,16; 95 % ДИ 0,90-1,50), были сопоставимыми для обоих режимов терапии [32].

За последние годы количество дока­зательств эффективности коротких курсов антибиотикотерапии увеличи­лось. Они были получены в экспери­ментальных моделях на животных, при бактериологическом изучении отделя­емого среднего уха и в рандомизиро­ванных клинических исследованиях.

Результаты бактериологической оценки отделяемого из среднего уха, полученного при тимпаноцентезе, сви­детельствуют о том, что у большинства детей применение антибактериальных средств в течение 3—6 дней приводит к полной эрадикации возбудителя [23].

Сравнение коротких и стандартных курсов антибиотикотерапии при ост­ром среднем отите изучено в 31 проспективном клиническом исследова­нии [24]. При интерпретации их ре­зультатов следует учитывать ряд факто­ров, в т. ч. дизайн исследования, страну и учреждение, в которых оно проводи­лось, количество участников, возраст детей, дозы препаратов, использование тимпаноцентеза до начала лечения, диагностические критерии, оценивае­мые исходы лечения, наличие или от­сутствие контроля соблюдения назна­ченного режима лечения. Необходимо иметь в виду, что хотя все исследования были рандомизированными, двойной слепой дизайн имели лишь некоторые из них. Тимпаноцентез с целью уста­новки бактериологического диагноза также применялся лишь в нескольких исследованиях, что не позволяет оце­нить роль бактериальной резистентности в неблагоприятных исходах.

Также не представляется возможным определить значение несоблюдения на­значенного режима лечения в случае его неэффективности, поскольку при­верженность терапии мониторировалась только в трети исследований. Кроме того, необходимо учитывать, что не­гативно влиять на результаты лечения короткими курсами антибиотиков мог­ло и посещение детьми дошкольных учреждений [33].

Однако, несмотря на указанные вы­ше ограничения, результаты проведенных исследований свидетельствуют о том, что некоторые антибиотики могут применяться при остром среднем отите короткими курсами. В частности, по­казано, что при неосложненном тече­нии заболевания однократная внутри­мышечная инъекция цефтриаксона или 3—5-дневный пероральный курс препарата не уступают по эффективно­сти стандартным 10-дневным курсам терапии [32, 34, 35].

В многоцентровом, рандомизиро­ванном, двойном слепом исследова­нии, включавшем 321 ребенка в возра­сте от 6 месяцев до 12 лет, однократная доза азитромицина (30 мг/кг) по эф­фективности равнялась 10-дневному курсу амоксициллина/клавуланата — клиническое излечение наступало у 75 % пациентов в обеих группах. При этом частота побочных явлений, преи­мущественно желудочно-кишечных, при применении азитромицина соста­вила 16,8 %, а при использовании амоксициллина/клавуланата — 22,5 % [36]. Эффективность однократной до­зы азитромицина при остром среднем отите была подтверждена и в несравни­тельном клинико-микробиологиче-ском исследовании с участием 248 де­тей [37].

Метаанализ клинических исследо­ваний, опубликованный в 2001 г., не позволил выявить различия в частоте кли­нической неэффективности коротких (меньше 5 дней) курсов азитромицина и 7-10-дневных курсов амоксициллина [37]. Кроме того, азитромицин вызывал на 19 % меньше побочных явлений, чем амоксициллин (р < 0,05). В декабре 2001 г. FDA разрешило применение ази­тромицина (педиатрическая суспензия) при остром среднем отите в виде одно­кратной дозы и 3-дневного режима лечения.

В настоящее время большинство экспертов поддерживают применение коротких курсов антибиотикотерапии в качестве начальной терапии острого среднего отита у детей старше 2 лет [38—40]. Назначение стандартных по длительности курсов рекомендуют де­тям до двух лет, особенно посещающим ясли, при тяжелом или осложненном заболевании, в т. ч. с перфорацией ба­рабанной перепонки, хроническим или рецидивирующим течением в анамне­зе, а также при неэффективности на­чального короткого курса терапии [38—40]. В последнем случае можно также назначать 3-дневный курс (1 раз в сутки) внутримышечного цефтриаксона [41].

Острый синусит

Количество клинических исследова­ний, где сравниваются эффективность и безопасность коротких и стандарт­ных курсов антибиотикотерапии при остром синусите, значительно меньше, чем при остром среднем отите. К сожа­лению, эти исследования страдают те­ми же ограничениями, что и работы по острому среднему отиту [24]. Это связа­но с трудностями в дифференцирова­нии вирусных, аллергических и бакте­риальных поражений на основании клинических данных, разную чувстви­тельность и специфичность диагности­ческих клинических, рентгенографиче­ских и томографических признаков за­болевания. Кроме того, большинство исследований было выполнено у боль­ных с гайморитом и поэтому не ясно, в какой степени полученные результаты можно распространять на пациентов с поражением других придаточных пазух.

Несмотря на то, что в некоторых ис­следованиях были получены обнадеживающие результаты, до последнего вре­мени эксперты рекомендовали взрослым и детям 7—14-дневные курсы лече­ния, а в случае пневмококковой этио­логии заболевания у детей — 21-днев­ные курсы. Однако 20 января 2004 г. бы­ла опубликована информация о том, что FDAодобрило для лечения острого бактериального синусита 3-дневный курс азитромицина в форме таблеток по 500 мг 1 раз в сутки [42]. Основанием для решения FDA послужили данные, полученные в многоцентровом, рандо­мизированном, двойном слепом иссле­довании с участием 936 пациентов [43]. В нем сравнивались эффективность и безопасность двух режимов лечения азитромицином по 500 мг 1 раз в сутки в течение 3 (АЗМ-3) или 6 (АЗМ-6) дней и амоксициллина/клавуланата (АМК) по 625 мг 3 раза в день в течение 10 дней. В конце терапии (АЗМ-3 — 88,8 %, АЗМ-6 - 89,3 %, АМС - 84,9 %) и в конце исследования (АЗМ-3 — 71,7 %, АЗМ-6 - 73,4 %, АМК - 71,3 %) частота клинического успеха была оди­наковой во всех группах. У пациентов, получавших амоксициллин/клавуланат, побочные явления наблюдались чаще (51,1 %), чем при применении 3-дневного (31,1 %, р < 0,001) или 6-дневного курсов азитромицина (37,6 %, р < 0,001). В группе амоксицил­лина/клавуланата из исследования (п = 28) вследствие побочных эффектов больных выбыло больше, чем в группах АЗМ-3 (п = 7) и АЗМ-6 (п = 11). Эффек­тивность 3- и 6-дневных курсов азитро­мицина была одинаковой.

 
 
 
 
 
 
 

Таким образом, на сегодняшний день азитромицин (Сумамед, Плива) является единственным препаратом, одобренным к применению в виде ко­роткого курса при остром бактериаль­ном синусите.

Обострение хронического бронхита и внебольничная пневмония.

При обострении хронического брон­хита короткие курсы антибиотикотерапии испытаны более чем в 30 клинических исследованиях. Пятидневное лечение различными цефалоспоринами, новыми фторхинолонами, телитромицином и диритромицином, 3-дневное лечение азитромици-ном не уступали по эффективности стандартной терапии [24]. Таким обра­зом, имеются серьезные основания для использования коротких курсов анти­биотиков у пациентов с обострениями хронического бронхита, по крайней мере, в амбулаторных условиях.

В октябре 2003 г. FDA одобрило первый короткий курс антибиотикотерапии при внебольничной пневмо­нии - левофлоксацин по 750 мг 1 раз в сутки внутрь или внутривенно в тече­ние 5 дней. Решение Агентства было основано на результатах многоцен­трового, рандомизированного, двой­ного слепого исследования [44]. При применении левофлоксацина в дозе 750 мг/сут в течение 5 дней клиниче­ское излечение наблюдалось у 92,4 % (183/198) пациентов, бактериологиче­ское — у 93,2%. Соответствующие по­казатели при применении стандарт­ного 10-дневного курса левофлоксацина в дозе 500 мг/сут составили 91,1 (175/192) и 92,4%.

Заключение.

Короткие курсы антимикробной те­рапии в случае их равной эффективно­сти со стандартными курсами имеют ряд клинических, социальных и экономических преимуществ. Во-первых, уменьшается стоимость лечения в ре­зультате снижения расходов на закупку антибиотика, затрат времени медпер­сонала на приготовление и введение препаратов и количества используе­мых шприцов, систем для внутривен­ного введения и расходных материа­лов. Во-вторых, в клинических иссле­дованиях при применении коротких курсов показано снижение частоты по­бочных явлений [34, 45, 46], что имеет не только медицинское (повышение безопасности терапии), но и социаль­ное (улучшение качества жизни в пе­риод лечения), а также экономическое значение (снижение стоимости допол­нительных посещений врача, допол­нительных лекарственных препаратов и терапевтического мониторинга, ча­сто необходимого при развитии побоч­ных эффектов). Короткие курсы лече­ния более приемлемы для пациентов, а в случаях, когда речь идет о детях, — то и для их родителей, и могут повысить приверженность пациентов лечению. Теоретически короткие курсы антибиотикотерапии оказывают менее вы­раженное негативное влияние на ми­крофлору пациента. Это, в свою оче­редь, может снизить риск развития бактериальной резистентности и пред­отвратить подавление защитной бактериальной флоры, которая препятству­ет чрезмерному росту патогенных микроорганизмов. Более благоприятное влияние коротких курсов антибиотикотерапии по сравнению со стандарт­ными на бактериальную резистентность было продемонстрировано в двух работах [47, 48].

В целом короткие курсы обеспечи­вают снижение прямых расходов на лечение. Даже если для достижения ана­логичного клинического эффекта при применении коротких курсов необхо­дима замена антибиотика более дорогим, экономическая эффективность такого курса может быть выше, чем

стандартного, за счет снижения стои­мости курсовой дозы лечения, уменьшения количества посещений врача и дополнительных расходов, обусло­вленных неудачей лечения, сокраще­ния расходов на менеджмент побоч­ных реакций и других факторов.

 

Таблица Антибактериальные средства, одобренные FDA для применения в виде коротких курсов при инфекциях дыхательных путей (адаптировано по 24)

 
"Антибактериальное средство
 
Группа пациентов
 
Показание
 
Продолжительность, дни
 
Цефдинир
 
Взрослые
 
 Дети
 

Обострение хронического бронхита Фарингит/тонзиллит

 Обострение хронического бронхита
Фарингит/тонзилит
 
5-10*
 
5-10*
 
Цефподоксим
 

Взрослые + дети Дети

 
Фарингит/тонзиллит
 Острый средний отит
 
5-10
 5
 
Цефтриаксон
 
Дети
 
Острый средний отит
 
Однократная доза
 
Моксифлоксацин
 
Взрослые
 

Обострение хронического бронхита

 
5
 
Гемифлоксацин
 
Взрослые
 

Обострение хронического бронхита

 
5
 
Гатифлоксацин
 
Взрослые
 

Обострение хронического бронхита

 
5
 
Левофлоксацин
 
Взрослые
 

Внебольничная пневмония

 
5
 
Диритромицин
 
Взрослые
 

Обострение хронического бронхита

 
5-7
 
Азитромицин
 
Взрослые
 
Дети
 

Обострение хронического бронхита Острый синусит

Острый средний отит

Острый синусит
 
3
3

3 или однократная доза

3
 

·        Для взрослых - 300 мг 2 р/сут, для детей - 7 мг/кг 2 р/сут.

 

Антибактериальные препараты, раз­решенные РВАдля применения в виде коротких курсов при инфекциях дыхательных путей, представлены в таблице.

 
Литература.

1. The Rational Use of Drugs. Report of the Conference of Experts. Nairobi, November 25-29,7985. Geneva: WHO, 1987.

2. Action Programme on Essential Drugs. WHO Report of the Biennium, 1996-1997.

3. Rifenburg RP, Paladino JA, Hanson SC, et a/. Benchmark analysis of strategies hospitals use to control antimicrobial expenditures. Am J Health Syst Pharm 1996:53:2054-62.

4. Barriers SL. Cost-containment of antimicrobial the­rapy. Drug Intell Clin Pharm 1985;19:278-81.

5. Harrison's principles of intrenal medicine. Ed. Issel-bacher KJ. Thirteenthedition 1994 606.

6. Ушкалова Е.А. Оптимизация использования ле­карственных средств при внедрении формуляр­ной системы (в ЛПУ Рязанской, Новгородской и Псковской областей) // Автореф. дисс. д. м. н. М., 2001. 36 с.

7. Bog// F, Pechula М, Muhlebach S, СопелD. Beein-flussbarkeit des Antibiotikaverbrauchs in einer medi-zinischen Klinik. Schweiz-Med-Wochenschr 1996; 126:2078-81.

8. Wilcox MH, Cunniffe JG, Trundle C, Redpath C. Fi­nancial burden of hospital-acquired Clostridium dif­ficile infection. J Hosp Infect 1996;34:23-30.

9. Beringer PM, Wong-Beringer A, Rho JP. Economic aspects of antibacterial adverse effects. Pharmacoeconomics 1998:13:35-49.

10. Weinstein RA. Nosocomial Infection Update. Emer­ging Infectious Diseases 1998;4(3):416-20.

11. Murray CJL, Lopez AD, eds. The global burden of disease: a comprehensive assessment of mortality and disability from diseases, injuries and risk factors in 1990 and projected to 2020. Boston: Harvard Uni­versity Press 1998.

12. Antimicrobial Treatment Guidelines for Acute Bac­terial Rhinosinusitis. Otolaryngol Head Neck Surg 2004;130(suppl.):Sl-45.

13. Darrow DH, Dash N, Derkay CS. Otitis media: con­cepts and controversies. Curr Opin Otolaryngol He­ad Neck Surg 2003:11:416-23.

14. BartlettJ, MundyL. Community-acquired pneumo­nia. N EnglJ Med 1995:333:1618-24.

15. Becker L, Glazier R, Mclsaac W, Smucnyj. Antibio­tics for Acute Bronchitis (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 4, 1998. Oxford: Update Software.

16. BentS, Saints, Vittinghoff E, Grady D. Antibiotics in acute bronchitis: a meta-analysis. Am J Med 1999:107:62-67.

17. Del Mar CB, Glasziou PP, Spinks AB. Antibiotics for sore throat (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 2, 2000. Oxford: Update Software.

18. Glasziou PP. Antibiotics for the symptoms and com­plications of sore throat (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 4, 1998. Oxford: Update Software.

19. Glasziou PP, Hayem M, Del Mar CB. Antibiotic ver­sus placebo for acute otitis media in children (Cochrane Review). In: The Cochrane Cochrane Li­brary, Issue 4, 1998. Oxford: Update Software.

20. Mainous AG 3rd, Hueston WJ, Love MM, et a/. An evaluation of statewide strategies to reduce anti­biotic overuse. Fam Med 2000;32:22-29.

21. Ober N. Respiratory tract infections: consider the total cost of care. Drug Benefit Trends 1998;10:23-29.

22. DennyFW, Wannamaker LW, Brink WR, etal. Pre­vention of rheumatic fever: treatment of the prece­ding streptococcic infection. JAMA 1950;142:151-53.

23. Pichichero ME, Cohen R. Shortened course of anti­biotic therapy for acute otitis media, sinusitis and tonsillopharyngitis. Pediatr Infect Dis 1997:16:680-95.

24. Guay DRP. Short-course antimicrobial therapy of respiratory tract infections. Drugs 2003:63:2169-84.

25. Cohen R, LevyC, DoitC, etal. Six-dayamoxicillin vs ten - day penicillin V therapy for group A streptococ-


Детальная информация
Средняя оценка: 0.00 (Из 5)
Число оценок: 0
Хиты: 2839
Добавлено: 2007-09-23 22:18:36
Последние обновление: 0000-00-00 00:00:00