Главная arrow Каталог статей arrow Хирургия

Поиск в статьях


Каталог статей
Актуальность изучения этиологических факторов тромбообразования при нарушениях в системе протеина СНовый!

Ярославская государственная медицинская академия
Муниципальное учреждение здравоохранения Ново-Ярославского нефтеперера-батывающего завода (МУЗ МСЧ НЯ НПЗ), городское отделение хирургии сосудов

Бырихин Е.Н., Чумаков А.А., Баранов А.А.
Актуальность. Тромбоз возникает в самых разнообразных клинических ситуациях и осложняет течение многих заболеваний. В общей популяции на 100000 населения первично регистрируют тромбоз глубоких вен в 160 случаях. Таким образом, венозный тромбоз можно рассматривать как одну из важнейших проблем современной клинической медицины. За последнее время значительно изменились представления об основных причинах тромбозов магистральных вен нижних конечностей. Накопленные к настоящему времени факты позволяют счи-тать значительную часть венозных тромбозов генетическими или приобретенны-ми дефектами в плазменном звене гемостаза. Полагают, что на долю, нарушений обусловленных снижением выработки антитромбина III, протеина С, протеина S , резистентности к активированному протеину С (АРС-резистентности) и наличия антител к кардиолипину (аКЛ) приходится более 50% случаев тромбозов вен нижних конечностей.

Определение нарушений в системе протеина С позволит не только вы-явить причину тромбоза, но и разработать принципы медикаментозной терапии, оценить адекватность проводимого лечения. Учитывая наследственный характер данной патологии, выявление её у больных с венозными тромбозами, позволит спрогнозировать возникновение тромбозов вен у родственников больного и раз-работать меры по их профилактике. Данная работа направлена на привлечение внимания специалистов различного профиля к этой проблеме и внедрение анализа на протеин С и резистентность к активированному протеину С в разряд необхо-димых обследований больных с венозными тромбозами различной локализации.

Цель исследования – своевременное выявление наличия нарушений в сис-теме гемостаза, в частности протеина С и изучение клинических проявлений дан-ной патологии у больных с венозными тромбозами, с целью назначения медика-ментозной терапии, оценки адекватности проводимого лечения, а также разра-ботки принципов профилактики данной патологии.

Материалы и методы. Нарушения в системе протеина С относятся к тром-бофилическим состояниям. В настоящее время установление причин развития тромбофилических состояний имеет большое значение для практической медици-ны, особенно сосудистой хирургии. Тромбофилия - состояние (наследственное или приобретенное), характеризующееся наиболее высоким риском развития тромбоза сосудов в результате нарушения выработки или функциональной актив-ности определенных биологических субстанций в организме человека.

Основные клинические проявления тромбофилии включают повторные тромбозы вен (чаще) или артерий, встречающиеся в возрасте до 40-50 лет.

Протеин С — гликопротеин, синтез которого зависит от витамина К. Ак-тивация протеина С протекает относительно медленно, ингибируется Са2+, а ус-коряется приблизительно в 1000 раз кофактором — тромбомодулином, который находится на поверхности эндотелиальных клеток, и К-витаминзависимым гепа-тогенным фактором — протеином S.

Активированный протеин С представляет собой сериновую протеазу, ко-торая инактивирует факторы Va и VIIIа, расщепляя их. Он также ускоряет фибри-нолиз, возможно, путем подавления ингибитора тканевого активатора плазмино-гена.

Врожденный или приобретенный дефицит компонентов системы протеина С проявляется рецидивирующими тромбозами магистральных сосудов, чаще вен.

Недавно были получены убедительные данные, указывающие на то, что тромбозы сосудов часто ассоциированы с повреждениями генов, кодирующих белки антикоагулянтной системы крови. Установлено, что единственная точечная мутация в экзоне 10 гена фактора V человека является основной причиной устой-чивости активированного фактора Va к активированному протеину C (APC). В результате этой мутации, названной мутацией Leiden, происходит замена G-->A в положении 1691 вышеупомянутого гена, что в свою очередь, приводит к замеще-нию Arg-506-->Gln в полипептидной цепи фактора V. При этом полипептид утра-чивает один из сайтов расщепления APC, что приводит к формированию феноти-па APC-резистентности, сопровождаемого повышенной свертываемостью крови.

При сохраненной прокоагулянтной активности фактора Va это приводит к генерации тромбина и тромбофилическому состоянию. Мутация может быть вро-жденной. Также полагают, что ген может мутировать в результате воздействия антител к фосфолипидам. Полагают, что феномен APC-резистентности лежит в основе почти 60% необъяснимых венозных тромбозов. Резистентность к активи-рованному белку С (АРС-резистентность) открыта в 1993 году, шведскими гема-тологами B.Dahlback, V.Karlssori, P.J.Svensson. Генетическая природа этого нару-шения была доказана годом позже и заключается в аномалии свертывающего фактора (V-фактор Лейдена). Мутация, которая была найдена в гене фактора V, наследуется по аутосомнодоминантному типу и ответственна за большую часть случаев АРС-резистентности, что в свою очередь индуцирует нарушение в систе-ме естественных антикоагулянтов.

Наличие мутации V-фактора Лейдена увеличивает риск возникновения венозного тромбоза в 7 раз у гетерозигот (по данному признаку) и в 80 раз у гомо-зигот. Этот риск нарастает особенно в ситуациях связанных с беременностью, приемом оральных контрацептивов, лечением эстрогенами, онкозаболеванием, иммобилизацией, ожирением, травмой, хирургическим вмешательством или на-личием волчаночного антикоагулянта. 10% гетерозигот и практически 100% го-мозигот переносят венозный тромбоз в течение жизни. Исследования показывают, что третья часть семей с наследственной предрасположенностью к тромбозам имеет два генетических дефекта, один из которых – мутация V-фактора.

АРС-резистентность встречается намного чаще, чем другие формы на-следственных тромбофилий. Так, например, если дефицит протеинов С и S и ан-титромбина III, вместе взятых, обнаруживается у 5% пациентов с объективно под-твержденным тромбозом глубоких вен, то АРС-резистентность – у 20% таких больных. Изученные генетические нарушения объясняют ~ 50% случаев венозно-го тромбоза. Дефект одного из механизмов естественной антикоагулянтной сис-темы – причина большинства из них.

Основными признаками, при которых необходимо обследование на АРС-резистентность:

• Наличие подтвержденного венозного тромбоза

• Молодой возраст (до 40 лет)

• Отсутствие очевидных факторов риска возникновения тромбоза

• Отягощенный семейный анамнез (тромбозы и эмболии у несколь-ких членов одной семьи)

• Рецидивирующий венозный тромбоз

• Необычная локализация тромботического процесса (например, по-ражение илиофеморального сегмента, подмышечной вены, мигри-рующий тромбоз)

• Резистентность к стандартной антикоагулянтной терапии.

На фоне имеющегося наследственного или приобретенного тромбофили-ческого состояния, риск развития тромботических осложнений наиболее высок у онкологических больных, особенно с опухолями легких, поджелудочной железы и желудка, а также при заболеваниях крови, массивных травмах или обширных хи-рургических операциях, диабете, ожирении, поражении клапанов сердца или опе-рациях на них, во время беременности, при приеме гормональных контрацепти-вов.

Больным с подозрением на венозный тромбоз в результате генетической патологии рекомендуется выполнить следующие методы исследования показате-лей крови: развернутый общий анализ крови, включая определение числа тромбо-цитов; антитромбин III, белок С, белок S, АРС-резистентность, фибриноген и время свертывания тромбина с целью выявления дисфибриногенемии; активиро-ванное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), антитела к кардиолипину.

Нормальные уровни плазминогена, активности ингибитора активатора плазминогена, тканевого активатора плазминогена и лизис до и после нагрузки позволяют исключить нарушения со стороны фибринолитической системы.

Тест по определению мутации V-фактора включает в себя полимеразную цепную реакцию (ПЦР) и использование специальных реактивов. Тест определяет наличие либо отсутствие мутации и разделение между гетерозиготным и гомози-готным генотипом. Точность определения ~ 99%. Тест может быть проведен ус-коренно с получением результатов через 1-2 дня.

Если тест оказался положительным, то необходимо определить группу риска по тромбозу среди родственников обследуемого; избегать ситуаций, спо-собствующих тромбообразованию (например, не принимать оральные контрацеп-тивы), проводить адекватную профилактику с учетом клинической ситуации.. Об-следуемые с гомозиготным генотипом, не имеющие тромбозов в анамнезе, полу-чают превентивную терапию во время ситуаций, связанных с риском тромбообра-зования (хирургическое вмешательство и т.д.), и продленную терапию антикоагу-лянтами после перенесенного тромбоза. При гетерозиготном генотипе проводят профилактическую антикоагулянтную терапию в ситуациях с повышенным рис-ком возникновения тромбоза.

Необходимо проведение исследований компонентов системы протеина С в ряде отделений, а именно, в отделении сосудистой хирургии, реанимации, пато-логии беременности и перинатальном центре. В настоящее время в иммунологи-ческой лаборатории клиники МСЧ НЯ НПЗ разработаны методы для диагностики общей концентрации белков С,S, антитромбина III. Проводится исследование ан-тител к фосфолипидам, а также агрегации тромбоцитов. Начата работа по внедре-нию в практику тестов, позволяющих оценить активности белков С,S, антитром-бина III и выявить феномен АРС-резистентности.

В целом, раннее выявление причин тромбофилии поможет существенно улучшить профилактику тромбозов и эффективность их лечения у большого кон-тингента больных.

Обследовано 62 больных, все мужчины, в возрасте от 33 до 50 лет, в сред-нем 43,8±4,8 года. Из них у 14 пациентов имел место тромбоз глубоких вен. У 16 тромбы локализовались в поверхностных и глубоких венах и у 32 больных диаг-ностированы тромбозы поверхностных вен. В качестве контроля обследована группа, состоящая из 25 практически здоровых мужчин, в возрасте от 19 до 36 лет (средний возраст 25,8±6,2 года).

Состояние антикоагулянтной системы оценивали путем измерения актив-ности протеина С и активности антитромбина III, оптическим методом с хромо-генным субстратом с использованием реагентов НПО «РЕНАМ» на спектрофото-метре Labsystems iEMS Analyser (Финляндия, при длине волны 405нм).

Исследование фибринолитической активности крови включало количест-венное определение растворимых комплексов фибрин-мономера ортофенантро-линовым тестом и активности плазминогена, оптическим методом с хромогенным субстратом с использованием реагентов НПО «РЕНАМ» на спектрофотометре Labsystems iEMS Analyser (Финляндия, при длине волны 405нм). Определение мутации V-фактора производилось с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР).

Результаты: В общей группе больных практически все гемокоагуляцион-ные показатели достоверно отличались от контроля. Так, значения АЧТВ в группе больных венозным тромбозом было достоверно меньше, по сравнению с контро-лем (р<0,01). Повышение концентрации фибриногена обнаружено у 53% больных венозным тромбозом (р<0,01), а уровень РФМК превышал верхнюю границу нор-мы в 76% случаев (р<0,001). При венозных тромбозах: активность АТIII состави-ла 82,5±15,2%, и оказалась достоверно ниже в сравнении с контрольной группой 101,8±12,1% (р<0,01); активность плазминогена составила 106,8±27,2%, т.е. ниже, чем в контрольной группе - 87,8±10,9% (р<0,05). Резистентность к активирован-ному протеину С выявлена у 3 больных (5%).

Выводы: у 50% больных с идиопатическими тромбозами и эмболиями, или фактически у каждого второго, обнаруживается одно из генетически предо-пределенных нарушений гемостаза. Поэтому столь важно своевременное распо-знавание этой патологии. Обследование на АРС-резистентность должно прово-диться в случае развития тромбоза глубоких вен нижних конечностей у сравни-тельно молодых людей в отсутствии очевидных предрасполагающих условий их возникновения при выраженном семейном характере заболевания, необычной ло-кализации тромботического процесса, частых рецидивах, резистентности к стан-дартной антикоагулянтной терапии. Наиболее информативными методами диаг-ностики тромбофилий являются: (АЧТВ), концентрация фибриногена, РФМК, протеин С, антитромбин III, плазминоген. У больных с тромбозом вен нижних конечностей наблюдается повышение свертывающего потенциала крови, тенден-ция к угнетению процессов фибринолиза и повышение антикоагулянтной актив-ности протеина С на фоне снижения активности АТ III. Эти методы помогут вы-явить тромбофилические состояния и предупредить возникновение тромбоза или тромбоэмболических осложнений, назначить комплекс лечебных мероприятий для медикаментозной коррекции, а также оценить адекватность проводимого ле-чения.

Список литературы.

Cerrfto D., Ariano C., Deep vein thrombosis and low-dose heparin prophilaxis in neurosurgical patiens //J.Neurosurg. 1978, Vol. 49, P. 378 – 379.

Cotton L., Roberts V. The prevention of deep vein thrombosis with particular reference to mechanical metods of prevention //Surgery. 1977, Vol. 81, N 2. P. 228 – 235.

Dahlback В., Carlsson M., Svennsson P.J. Familial thrombophilia due to a previously unrecognised mechnism characterised by poor anticoagulant response to activated protein C: prediction of a cof actor to activated protein C. // Proc Nat Acad Sci USA. 1993, Vol. 90, P.1004-1008.

Jossang B, Runde I., Diagnostic value of C-reactive protein and D-dimer in deep venous thrombosis Tidsskr Nor Laegeforen. 1992, Mar 30;112(9):1153-5.

Kraaijenhagen R.A., in't Anker P.S., Koopman M.M., Reitsma P.H., Prins M.H., van den Ende A, Buller H.R., High plasma concentration of factor VIIIc is a major risk factor for venous thromboembolism //Thromb Haemost. 2000, Jan;83(1):5-9.

Hirsh J., Hoak J. Management of deep vein thrombosis and pulmonary embolism // Circulation. 1996, Vol. 93, № 12, P.2212-2245.

Lane D.A., Manucci P.M., Bauer K.P., Inherited thrombophilia: part I. //Thromb.Haemost. 1996, Vol. 76, P. 651-652.

Saligsouhn U., Zivelin A., Thrombophilia as a multigenic disorder //Thromb. Haemost. 1997, Vol. 78, P. 297 - 301.

Smirnov M.D., Safa O., Esmon N.L, Esmon C.T., Inhibition of activated protein C anticoagulant activity by prothrombin // Blood. 1999, 94(11): 3839-46.

Svensson P.J, Dahlback B. Resistance to activated protein C, as a basis for thrombosis // New England journal of medicine. 1994, V. 330, P.517-522.

Александрова Н.П., Реологические сойства крови у больных острым ве-нозным тромбозом // Кардиология. 1978, т.18, №8 C. 136 – 138.

Баешко А.А. Факторы риска тромбоза глубоких вен нижних конечностей //Ангиология сегодня. 2002, №9, С. 9 – 14.

Бокарев И.Н., Атеротромбоз – проблема современности //Тромбоз, гемо-стаз и реология. 2000, №1, С. 6 - 7.

Машковский М.Д. Лекарственные средства: Пособие для врачей. – М.:Медицина, 1993, Ч.1. – 736 с.

Панченко В.М. – Хирургия, 1967, №11, С. 52 - 55.

Патрушев Л.И., Тромбофилические состояния и современные методы их диагностики //Русский мед. журнал. 1999, №3, С. 181 - 185.

Покровский А.Б., Клионер Л.И., Ноздрачев Ю.И. – Вестник хирургии, 1973, № 6, C. 70 – 73.

Покровский А.В. Клиническая ангиология. М., «Медицина», 1979, 368 с.

Понамарева А.Г., Жданов Ю.Е. Лечение антикоагулянтами и фибриноли-тическими средствами. Каунас, 1967, C. 173 – 176.

Савельев В.С., Показатели гемостаза при остром венозном тромбозе // Хи-рургия. 1976, №5, C. 18 - 22.

Савельев B.C., Думпе Э.П., Яблоков Е.Г. Болезни магистральных вен. М., «Медицина», 1972, 440 с.

Цигулева О.А., Исследование фактора Виллебранда у болдьных с веноз-ными тромбозами //Лабораторное дело. 1988, №2, C. 7 – 9.

Шанин Ю.Н., Соловьева О.В. – Вестник хирургии, 1971, №6, C. 90-93



 

Детальная информация
Автор: Бырихин , Чумаков, Баранов
Дата публикации: 20.05.2007
Средняя оценка: 0.00 (Из 5)
Число оценок: 0
Хиты: 4306
Добавлено: 2007-06-20 10:57:24
Последние обновление: 2007-08-10 15:32:06