Главная arrow Каталог статей arrow Терапия

Поиск в статьях


Каталог статей
Лечение желудочковых аритмий с позиции первичной и вторичной профилактики внезапной смертиНовый!

С.П.Голицын

Институт кардиологии им. А.Л.Мясникова РКНПК Минздрава РФ, Москва
 
"Внезапная сердечная смерть остается проблемой невероятных масштабов, насчитывая более 300 тысяч случаев в год среди взрослого населения Соединенных Штатов. Эта цифра представляет около 50% всех случаев сердечной смерти и 25% всех случаев естественной смерти.
Понятие "внезапная смерть" заключает в себе не столько специфическую Причину смерти, сколько ее специфический Механизм, распространяющийся на все категории сердечно-сосудистых заболеваний…". Такими словами Masood Akhtar, Robert J. Myerburg и Jeremy N. Ruskin начинают свою книгу "Sudden Cardiac Death" ("Внезапная сердечная смерть") [1]. Внезапная смерть может быть единственным, нередко первым и последним клиническим проявлением ишемической болезни сердца и других сердечно-сосудистых заболеваний.
Содержание термина "специфический механизм", который был использован в приведенной выше цитате, раскрывает данные анализа уникальных холтеровских мониторных записей ЭКГ, зарегистрированных в момент внезапной сердечной смерти. [2]. При этом развитие брадиаритмий, преимущественно вследствие предсердно-желудочковых блокад, обнаруживается в 16,5% случаев. Многократно чаще, в 83,5% случаев, моменту внезапной смерти соответствует возникновение фатальных желудочковых тахиаритмий, включая полиморфную желудочковую тахикардию типа torsade de pointes (12,7%), первичную фибрилляцию желудочков (8,3%) и трансформацию пароксизма желудочковой тахикардии в фибрилляцию желудочков (62,5%!!!).
Приводимые далее данные убеждают в том, насколько обоснованно желудочковые нарушения ритма ассоциируются с вероятностью развития фатальных аритмий, т.е. с внезапной аритмической смертью. Вместе с тем степень риска внезапной смерти у лиц, страдающих желудочковыми нарушениями ритма сердца, неодинакова. Для ее определения в реальной клинической практике может быть применена прогностическая классификация или риск-стратификация желудочковых аритмий, предложенная J.T.Bigger еще в 1984 г. [3]. Она предполагает проведение анализа не только характера желудочковой эктопической активности, но и ее клинических проявлений, а также наличия или отсутствия органического поражения миокарда как этиологического фактора. В соответствии с этими признаками выделяются 3 категории больных.
К доброкачественным желудочковым аритмиям относится экстрасистолия, чаще одиночная, протекающая бессимптомно или малосимптомно, но главное, возникающая у лиц, не имеющих признаков заболевания сердца. Прогноз этих больных благоприятен, они не требуют какого-либо лечения. Необходимо лишь динамическое наблюдение за ними, ибо по крайне мере у части больных желудочковая экстрасистолия может быть дебютом сердечной патологии. Об этом свидетельствуют результаты Фрэмингемского исследования [4], показавшие, что у мужчин с идиопатической желудочковой экстрасистолией через 5 лет достоверно чаще выявляются признаки сердечно-сосудистых заболеваний.
Принципиальным отличием потенциально злокачественных желудочковых аритмий от предыдущей категории служит наличие органического заболевания сердца, которым в большинстве случаев являются различные формы ишемической болезни сердца (ИБС), а среди последних наиболее значим перенесенный инфаркт миокарда. У этих больных с желудочковой экстрасистолией различных градаций (потенциальным пусковым фактором желудочковых тахиаритмий) еще не было пароксизмов желудочковой тахикардии, трепетания или фибрилляции желудочков, но вероятность их возникновения довольно высока, а риск внезапной смерти характеризуется как существенный. Больные с потенциально злокачественными желудочковыми аритмиями требуют лечения, направленного на снижение летальности, лечения по принципу первичной профилактики.
Устойчивые пароксизмы желудочковой тахикардии, пережитые благодаря реанимации, эпизоды трепетания или фибрилляции желудочков у лиц с органическим заболеванием сердца формируют категорию злокачественных желудочковых аритмий. Они проявляются тяжелой симптоматикой в виде сердцебиения, обмороков, клинической картины остановки кровообращения. Прогноз этих больных крайне неблагоприятен, а их лечение должно ставить своей целью не только профилактику тяжелых пароксизмов, но и продление жизни (вторичная профилактика).
Это положение можно проиллюстрировать ссылкой на замечательную книгу H.E.Kulbertus и H.J.J.Wellens "Первый год после инфаркта миокарда". Возникновение первого пароксизма желудочковой тахикардии вне острой фазы заболевания, но в пределах первых 8 нед, при отсутствии антиаритмической терапии или ее случайном назначении, сопряжено с 83% летальностью в течение 1 года [5]. Половина переживших этот срок больных умирают в течении следующих 3 лет.
Потенциально любой из известных антиаритмических препаратов может: а) обеспечить антиаритмический эффект; б) не обеспечить его; в) проявить аритмогенное действие. И все это индивидуально непредсказуемо. Поэтому для больных со злокачественными желудочковыми аритмиями выбор не только эффективной, но и безопасной терапии требует проведения фармакологических проб. Контроль за их результатами у этой категории больных может проводиться на основе использования неинвазивных методов. Это прежде всего холтеровское мониторирование ЭКГ, а также тесты с дозированной физической нагрузкой. С их помощью диагностически значимые проявления желудочковой эктопической активности (не менее градации 2 по B.Lown) обнаруживаются в 89,2 и 72,3% случаев соответственно [6]. Эти показатели характеризуют возможности использования данных методов при проведении лекарственных тестов у пациентов с желудочковыми тахиаритмиями. Для инвазивного внутрисердечного электрофизиологического исследования единственным диагностически значимым результатом, определяющим возможности использования метода в контроле за действием препаратов у больных со злокачественными желудочковыми аритмиями, является индукция пароксизма желудочковой тахикардии в ответ на электрокардиостимуляцию. Она достигается в 82,5% случаев [6], при этом может наблюдаться несколько электрокардиографических морфологий желудочковой тахикардии.
Каким бы из методов ни проводилась оценка действия лекарственных средств, тестироваться должны препараты, принимаемые внутрь, в тех терапевтических дозах, которые предполагаются к длительному применению. Кроме того, оценка фармакологических эффектов может проводиться только после достижения насыщения, период которого для большинства антиаритмических средств составляет 4–7 дней. Исключение, как известно, составляет кордарон, действие которого может оцениваться не ранее чем через 2 нед, а в значительной части случаев для этого требуется более 1 мес постоянного приема. Использование холтеровского мониторирования ЭКГ в лекарственных тестах основано на принципе подавления желудочковой эктопической активности (желудочковой экстрасистолии) как потенциального фактора индукции пароксизмов желудочковой тахикардии. В отличие от холтеровского мониторирования ЭКГ внутрисердечное электрофизиологическое исследование несет в себе информацию о фармакологическом действии не на пусковые факторы тахикардии, а на субстрат ее возникновения, на возможности провокации пароксизма с помощью эндокардиальной стимуляции желудочков [7].
Анализ влияния препаратов на воспроизводимость желудочковой тахикардии во время электрофизиологических исследований или на проявления желудочковой эктопической активности при холтеровском мониторировании ЭКГ приводит к следующему малоутешительному итогу. У пациентов со злокачественными желудочковыми аритмиями при использовании в лекарственных тестах антиаритмических препаратов всех классов положительные результаты и соответствующие им режимы длительной фармакотерапии могут быть определены в 58,5%, т.е. немногим более чем в половине случаев [6]. Что это означает для больных? Длительное проспективное наблюдение обнаруживает не только многократные и достоверные различия в частоте и темпах рецидивирования желудочковой тахикардии у лиц с положительными и отрицательными результатами использования антиаритмических препаратов. Уже на 2-м году наблюдения показатели выживания этих больных различаются в 2 раза. Далее различия продолжают нарастать [6]. Следует подчеркнуть, что эти результаты не зависят от метода, с помощью которого проводилась индивидуальная оценка действия препаратов.
Здесь необходимо остановиться на результатах программы ESVEM (Electrophysiologic Study Versus Electrocardiographic Monitoring). Это крупнейшее рандомизированное многоцентровое исследование в соответствие со своей основной задачей подтвердило равные возможности холтеровского мониторирования ЭКГ и электрофизиологического исследования в предсказании индивидуальных перспектив антиаритмического лечения злокачественных желудочковых нарушений ритма сердца [8–10]. Неожиданными и шокирующими были результаты сравнения 7 препаратов, применявшихся в этом исследовании, из которых 6 относились к I классу (имипрамин, мексилетин, пирменол, новокаинамид, пропафенон, хинидин), а седьмым был соталол – препарат III класса с выраженной -блокирующей активностью. Показано, что 6 препаратов I класса по своей СУММАРНОЙ эффективности существенно уступали соталолу при их длительном применении в профилактике рецидивов желудочковой тахикардии и фибрилляции желудочков. Соталол был более эффективным также в профилактике аритмической смерти, кардиальной смерти и смерти от всех причин. При 4-летнем наблюдении различия по всем этим показателям практически двукратны.
Почти одновременно с программой ESVEM были опубликованы результаты другого рандомизированного проспективного исследования – CASCADE (The Cardiac Arrest in Seattle: Conventional versus Amiodarone Drug Evaluation trial) [11, 12]. В него были включены пациенты, уже пережившие внезапную смерть вследствие первичной фибрилляции желудочков. Было показано, что эмпирически назначаемый амиодарон, который с некоторыми оговорками (см. ниже) может быть отнесен к III классу, существенно эффективнее предупреждает рецидивы желудочковой тахикардии и фибрилляции желудочков, чем 3 препарата I класса (хинидин, новокаинамид, флекаинид), назначение которых контролировалось холтеровским мониторированием ЭКГ или электрофизиологическими исследованиями. Показатели эффективности составили 41 и 20% соответственно.
Столь впечатляющие результаты применения соталола в программе ESVEM и амиодарона в программе
CASCADE у больных с наиболее тяжелыми и прогностически крайне неблагоприятными злокачественными желудочковыми аритмиями пробудили новый интерес к этим препаратам, каждый из которых известен уже более 20 лет. Доминирующим электрофизиологическим эффектом соталола и амиодарона, определяющим их принадлежность к III классу, является увеличение длительности потенциала действия за счет замедления реполяризации, что достигается блокадой калиевых каналов во 2-ю и 3-ю фазы трансмембранного потенциала действия [13]. Амиодарон демонстрирует умеренно выраженные свойства блокатора натриевых каналов, т.е. эффекты I класса. Оба препарата обладают неселективной -блокирующей активностью, причем если у соталола этот эффект является прямым, то у амиодарона, кроме того, он в значительной степени опосредован влиянием на синтез гормонов щитовидной железы. Наряду с этим амиодарон обладает и a-блокирующей активностью. Поскольку кальциевые каналы очень чувствительны к симпатическим влияниям на сердце, через -блокирующие эффекты препараты реализуют свое кальций-блокирующее или верапамилподобное действие, которое у амиодарона реализуется напрямую. Как -блокаторы оба препарата угнетают 4-ю фазу трансмембранного потенциала действия (фазу спонтанной диастолической деполяризации), что приводит к снижению частоты синусового ритма. На ЭКГ эффекты препаратов проявляются удлинением интервала P–Q при отсутствии изменений со стороны комплекса QRS и, что самое главное, существенным удлинением интервала Q–T. Последнее, с одной стороны, служит показателем насыщения препаратами, с другой стороны, в определенной степени является мерилом безопасности их применения. Таково многообразие электрофизиологических эффектов амиодарона и соталола.
Всплеск интереса к амиодарону и соталолу проявился в проведении разного рода ретроспективных анализов, метанализов результатов ранее проведенных исследований с применением этих препаратов. Ретроспективный анализ исследований, которые были выполнены за период с 1986 по 1995 г. (10 лет), по изучению эффективности соталола в предупреждении индукции желудочковой тахикардии во время электрофизиологического исследования представляет следующие данные [14]: минимальная эффективность – 22%, максимальная – 63%, в среднем – около 40%. Это очень высокие показатели для данной категории больных и данного метода контроля.
Сравнительный анализ эффективности препаратов различных классов (по результатам внутрисердечного электрофизиологического исследования) у пациентов с пароксизмальными желудочковыми тахикардиями показывает [15], что соталол (эффективность около 40%) является абсолютным лидером этого сравнения. Он превосходит все антиаритмические препараты I класса, -блокаторы, верапамил, а также амиодарон, эффективность которого тоже приближается к 40%.
Однако следует отметить, что амиодарон – это препарат с крайне сложной, не до конца изученной фармакокинетикой и соответствующей не менее сложной фармакодинамикой. Уже говорилось, что его эффекты начинают проявляться через несколько недель постоянного приема препарата. В отличие от всех других антиаритмических средств истинная эффективность этого препарата при длительном применении, как правило, выше, чем на то указывают фармакологические пробы, даже если при проведении последних период насыщения превышает 1 мес. Поэтому правильнее характеризовать этот препарат теми результатами, которые он демонстрирует при продолжительном постоянном приеме, а не при лекарственном тестировании. Ретроспективный анализ 13 исследований (общее число больных – 2030, срок наблюдения – до 2 лет) по изучению эфективности длительного применения амиодарона для профилактики рецидивов желудочковой тахикардии и фибрилляции желудочков обнаруживает положительный клинический результат в 39–78% (в среднем 51%) случаев [16]. Таких показателей нет ни у одного другого препарата.
Высокая эффективность использования соталола и амиодарона в лечении больных со злокачественными желудочковыми аритмиями не снимает проблемы безопасности этих средств. Препараты III класса, как указывалось выше, удлиняют интервал Q–T, условная граница безопасности которого соответствует приблизительно 500–550 мс. За пределами этой величины можно говорить уже о приобретенном синдроме удлиненного интервала Q–T [17]. Характерным и специфичным проявлением этого состояния является полиморфная желудочковая тахикардия типа "torsade de pointes" или, как ее еще называют, "пируэт", которая может трансформироваться в фибрилляцию желудочков.
Важно то, что аритмогенность соталола – дозозависимое явление. У пациентов со злокачественными желудочковыми аритмиями с повышением дозы препарата вероятность развития тахикардии типа "torsade de pointes" возрастает в 3 раза при переходе от суточной дозы менее 160 мг к дозе 160–320 мг. Она утраивается еще раз при переходе к диапазону доз 320–480 мг [18]. Еще один практически важный момент – это сроки реализации аритмогенного действия соталола, которое может проявляться не только тахикардией типа "torsade de pointes", но и мономорфной желудочковой тахикардией и фибрилляцией желудочков. Результаты ретроспективного анализа первых 3257 случаев применения соталола показывают, что риск наиболее высок в первые 3 дня приема препарата [19]. Тот же анализ обнаруживает, что наличие у больных ИБС, постинфарктного кардиосклероза не является фактором, предрасполагающим к возникновению аритмогенных эффектов соталола. Напротив, дилатационная кардиомиопатия, синдром кардиомегалии любой другой природы, симптоматика хронической недостаточности кровообращения повышают риск использования препарата. Для амиодарона не удается выявить подобного рода закономерностей.
Совокупные результаты программ ESVEM, CASCADE и других исследований, казалось бы, сами по себе рождают ряд очевидных и простых выводов: 1) больных со злокачественными желудочковыми нарушениями ритма сердца следует лечить соталолом и амиодароном как наиболее эффективными препаратами, забыв про антиаритмические препараты других классов; 2) контроль за действием препаратов не требует проведения сложных инвазивных электрофизиологических исследований, ибо холтеровское мониторирование ЭКГ ни в чем не уступает им; 3) соталол из-за более высокого риска аритмогенных эффектов в первые дни приема следует назначать в условиях стационара, а его дозу наращивать постепенно; 4) с определенной осторожностью соталол нужно назначать лицам с кардиомегалией и недостаточностью кровообращения. Это правда, но лишь ее половина.
Другая половина правды заключается в следующем. У больных со злокачественными желудочковыми нарушениями ритма сердца соталол и амиодарон, являясь наиболее эффективными средствами, могут обеспечить антиаритмический эффект приблизительно в 40–50% случаев. Использование же антиаритмических препаратов всех классов, как было представлено выше, позволяет приблизиться к 60%. Значит, существует пусть небольшая, но реальная группа пациентов, которых необходимо и можно лечить другими препаратами. Понятна "цена" дополнительных 10% эффективности лечения, если помнить, о какой категории больных идет речь.
Кроме того, реализация аритмогенного действия препаратов определяется не только их свойствами, но и возможностями современной диагностики этого явления. В Институте кардиологии им. А.Л.Мясникова Российского кардиологического научно-производственного комплекса Минздрава РФ опыт проведения фармакологических проб у больных с пароксизмальными желудочковыми тахикардиями насчитывает уже более 20 лет. При этом использование холтеровского мониторирования ЭКГ в лекарственных тестах позволило встретить известные для этого метода критерии [20] аритмогенного действия препаратов лишь в 0,1 % случаев, а в 4,6% это действие проявлялось смертью больных. Напротив, с помощью электрофизиологических исследований проаритмические эффекты обнаруживаются довольно часто (18,8%), а их фатальные проявления – существенно реже (0,3%). Эти цифры, прежде всего, характеризуют большие возможности электрофизиологического исследования в диагностике аритмогенного действия препаратов у больных со злокачественными желудочковыми аритмиями. Кроме того, несмотря на "агрессивно" провокационный и инвазивный характер электрофизиологического исследования, обеспечение рентгеноперационной, где оно проводится, возможностями оказания немедленной реанимационной помощи сводит до минимума риск смерти больных. Таким образом, при равных возможностях двух методов в предсказании положительных результатов фармакотерапии злокачественных желудочковых аритмий использование электрофизиологического исследования в контроле за действием препаратов позволяет обеспечить более высокую безопасность их назначения.
В полной мере это относится и к амиодарону, и к соталолу, аритмогенность которых, как уже указывалось, может проявляться не только тахикардией "torsade de pointes". В одном из исследований, относительно недавно выполненных в ФРГ, вновь была подтверждена высокая эффективность соталола в виде полного устранения возможности индукции пароксизмов желудочковой тахикардии во время электрофизиологических исследований в 60% случаев [21]. Это один из наиболее высоких показателей эффективности, встречающийся в публикациях. В 17% случаев отсутствовал какой бы то ни было эффект. Но при этом в 23% случаев на фоне применения препарата наблюдалось появление новых (не менее одной) электрокардиографических морфологий желудочковой тахикардии в ответ на электрокардиостимуляцию, что справедливо расценено авторами как аритмогенное действие. Это необходимо знать и помнить, но это отнюдь не бросает тень на репутацию соталола.
Достаточно для сравнения привести пример точно такого же исследования аллапинина и этацизина, препаратов класса IС, у больных с желудочковыми тахикардиями [22]. Показатели эффективности и аритмогенности для аллапинина составили 16 и 27% соответственно, для этацизина – 18 и 16% соответственно.
Kак было представлено выше, у больных со злокачественными желудочковыми аритмиями при использовании препаратов всех классов реальный успех достигается в 58,5% случаев [6]. При постинфарктной желудочковой тахикардии этот показатель составляет лишь 20% [23]. А из больных, рефрактерных к фармакотерапии, хирурги берутся за выполнение радикальных вмешательств на открытом сердце, направленных на разрушение или иссечение аритмогенной зоны миокарда, лишь у каждого четвертого-пятого [24]. Дело в том, что среди факторов, формирующих рефрактерность к лекарственному антиаритмическому лечению, наиболее значимы те, которые характеризуют тяжесть поражения миокарда: обширные постинфарктные рубцы, хроническая аневризма левого желудочка, низкая фракция выброса, тяжелая симптоматика недостаточности кровообращения. Каждый из них резко повышает риск периоперационной летальности.
Очевидно, что улучшение прогноза данной категории больных требует выполнения вмешательств, связанных с меньшим объемом хирургической травмы. Среди них реальное внедрение в клиническую практику получила лишь имплантация автоматических кардиовертеров-дефибрилляторов. Уже доказано, что применение этих устройств позволяет существенно улучшить показатели выживания пациентов со злокачественными желудочковыми аритмиями, рефрактерных к медикаментозному антиаритмическому лечению [25]. При этом достигаются результаты, которые могут соперничать с эффективностью длительной антиаритмической терапии, индивидуально обоснованной результатами фармакологических проб.
В связи с этим крайне интересными и важными являются результаты трех рандомизированных исследований прямого сравнения эффективности имплантируемых дефибрилляторов и фармакотерапии [26–29]. Это исследования CIDS (Canadian Implantable Defibrillator Study), в котором против дефибрилляторов выступал амиодарон, CASH (Cardiac Аrrest Study Hаmburg) – амиодарон, метопролол и пропафенон и AVID (Antiarrhythmic Versus Implantable Defibrillator) – амиодарон и соталол.
В программе CASH через 11 мес от начала исследования была оставлена “ветвь” терапии пропафеноном из-за достоверно более высокой частоты случаев смерти по сравнению с группами лечения амиодароном, соталолом и использования дефибрилляторов. По итогам 2 лет наблюдения совокупная летальность в группах применения амиодарона и соталола была существенно выше, чем в группе больных с имплантированными кардиовертерами-дефибрилляторами (19,6 и 12,1%, соответственно).
Исследование AVID было остановлено досрочно в апреле 1997 г., когда сроки наблюдения за рандомизированными больными составили 18–36 мес. Причиной явились достоверно более высокие показатели летальности в группе фармакотерапии (35,9%) по сравнению с группой, в которой использовались кардивертеры-дефибрилляторы (24,6%).
Только в исследовании CIDS амиодарон выступал соло против кардиовертеров-дефибрилляторов, и при этом не было обнаружено преимуществ того или другого метода лечения [30].
Какими бы ни были грядущие успехи применения технологически новых поколений кардиовертеров-дефибрилляторов и новых более эффективных антиаритмических препаратов в фармакотерапии больных со злокачественными желудочковыми аритмиями, каждый из этих двух методов уже прочно занял свое место в лечении указанной категории пациентов. Не противопоставление, а скорее развитие тенденции в сторону сочетанного использования обоих методических подходов будет наблюдаться в ближайшее время.
На это указывает сама клиническая практика. Уже сегодня после имплантации кардиовертеров-дефибрилляторов антиаритмические средства вынужденно назначаются в 70% случаев [31]. В 19% случаев они применяются для профилактики сопутствующих суправентрикулярных тахиаритмий, в 21% – для снижения частоты ритма желудочковой тахикардии, что позволяет эффективнее использовать заложенную в имплантированное устройство функцию антитахикардической электрокардиостимуляции и не всякий раз применять электрошок, экономя тем самым энергию батареи и продлевая срок службы прибора, в 50%случаев – для снижения частоты рецидивирования желудочковых тахиаритмий, что снижает частоту включения и также продлевает "жизнь" имплантированного устройства. В 10% случаев имеются другие причины.
Но существует проблема взаимодействия функций кардиовертера-дефибриллятора с антиаритмическими средствами. Все препараты изменяют пороги стимуляции и дефибрилляции, т.е. те минимальные уровни энергии, которые необходимы для эффективного навязывания артифициального ритма и эффективной кардиоверсии [31]. Все антиаритмические препараты I класса, особенно класса IС, увеличивают эти пороги. Несколько лучше обстоит дело с -блокаторами и верапамилом. Эти препараты могут незначительно увеличивать порог дефибрилляции, не влияя на порог стимуляции или несколько повышая его. Амиодарон не изменяет величину порога стимуляции. В большинстве случаев он не изменяет порог дефибрилляции, но иногда может наблюдаться его умеренное возрастание. Соталол – это препарат, не влияющий на порог стимуляции и не изменяющий или несколько снижающий порог дефибрилляции. Чем выше эти пороги, тем больше должна применяться энергия (импульсов стимуляции, импульсов дефибрилляции) и тем быстрее она расходуется.
Есть еще более важный аспект этой проблемы – аспект безопасности. В современных кардиовертерах-дефибрилляторах максимальная энергия разряда обычно составляет 30 Дж. Возрастание под действием препарата порога дефибрилляции выше этого уровня неминуемо приводит к неэффективности кардиоверсии и смерти больного. В свете сказанного выше о действии различных антиаритмических препаратов на пороги дефибрилляции и стимуляции становится ясно, что амиодарон и соталол – это те два препарата, использование которых не только позволяет в максимальной степени обеспечить экономичность расходования энергии, продлевая тем самым время службы имплантированных устройств, но и создает условия для наиболее надежной работы последних.
Лечения требуют больные не только со злокачественными, но и с потенциально злокачественными желудочковыми аритмиями. Как указывалось выше, к последней категории J.T.Bigger отнес пациентов с желудочковой экстрасистолией, возникшей на фоне органической патологии сердца. Чаще всего это различные формы ИБС, среди которых особое значение имеет перенесенный инфаркт миокарда. Если риск внезапной аритмической смерти у пациента, пережившего острый инфаркт миокарда, принять за единицу, то наличие у него лишь 10 одиночных желудочковых экстрасистол в час как независимый фактор повышает этот риск в 4 раза. Если при этом фракция выброса левого желудочка (другой независимый фактор) меньше 40%, то все умножается еще на 4, т.е. риск возрастает в 16 раз [3]. Желудочковой тахикардии и фибрилляции желудочков еще не было, но вероятность их возникновения очень высока и необходимо проводить их первичную профилактику.
Ясно, что у постинфарктных больных и лиц с другой органической патологией миокарда радикально повлиять на величину фракции выброса средствами фармакотерапии довольно сложно. Но выбор средств, устраняющих желудочковую экстрасистолию, достаточно широк. Сравнительный анализ эффективности препаратов различных классов в подавлении желудочковой экстрасистолии показывает, что наряду с амиодароном (эффективность 90–95%) и соталолом (эффективность 75%) другими лидерами сравнения являются препараты класса IС (эффективность 75–80%) [15]. Именно эти препараты в свое время были избраны для проверки гипотезы о том, что устранение желудочковой экстрасистолии как независимого фактора риска внезапной аритмической смерти может улучшить прогноз больных.
В результате всем хорошо известное сегодня крупнейшее многоцентровое исследование CAST ( The Cardiac Arrhythmia Suppression Trial) было остановлено в октябре 1989 г., так как у постинфарктных больных эффективное устранение желудочковой экстрасистолии с помощью флекаинида, энкаинида, а также этмозина сопровождалось достоверным повышением риска смерти в 2,5 раза по сравнению с группой плацебо-терапии [32].
После 1989 г. появилось много сообщений, посвященных ретроспективному анализу результатов исследования CAST. Хочется сослаться на два из них. Первое, что очень важно, прием -блокаторов проявил себя как независимый фактор снижения риска аритмической смерти на 33% у пациентов, участвовавших в программе CAST [33]. Второе, что не менее важно, "легкое" подавление желудочковой экстрасистолии препаратами CAST ("легкое" – это термин авторов, означающий более высокую степень подавления меньшими дозами) является независимым фактором снижения риска аритмической смерти на 41% [34]. Это положение позволяет думать о небезнадежности гипотезы, рассматривающей устранение желудочковой экстрасистолии как способ улучшения прогноза больных с потенциально злокачественными желудочковыми аритмиями.
Все это воскресило в памяти исследования первой половины 80-х годов, убедительно показавшие, что прием -блокаторов может существенно (на 28–66%) и достоверно снизить риск внезапной смерти у постинфарктных больных. При этом достигается и снижение показателей летальности от всех причин на 26–36%. Примечательно, что эти результаты применения -блокаторов не были сопряжены с их влиянием на желудочковую экстрасистолию [35–37].
В Базельском [38] и Польском [39] рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях продемонстрирована реальная возможность снижения частоты внезапной смерти у постинфарктных больных при назначении амиодарона, причем впервые после публикации результатов программы CAST показано, что это достижение тесно связано с выраженным подавлением желудочковой эктопической активности.
Относительно недавно завершены две большие многоцентровые рандомизированные плацебо-контролируемые программы: Канадская и Европейская (Canadian Amiodarone Myocardial Infarction Arrhythmia Trial – CAMIAT; The European Myocardial Infarct Amiodaronе Trial – EMIAT) [40, 41]. Канадское исследование (n=1202) показало, что назначение амиодарона постинфарктным больным с желудочковой экстрасистолией позволяет достоверно снизить риск аритмической и кардиальной смерти на 48,5 и 27,4% соответственно. При этом обнаруживается тенденция к снижению летальности от всех причин на 21,2%. В Европейском исследовании (n=1486), в котором дополнительным критерием включения больных было снижение фракции выброса левого желудочка менее 40%, применение амиодарона у лиц, переживших инфаркт миокарда, обеспечило снижение частоты аритмической смерти на 35% (р=0,05), но достоверного снижения летальности кардиальной и от всех причин по сравнению с группой плацебо-терапии не выявлено.
В 1997 г. были опубликованы результаты метанализа 13 рандомизированных контролируемых исследований по применению амиодарона у постинфарктных больных (8 исследований) и пациентов с хронической сердечной недостаточностью (5 исследований) [42]. В общей сложности в метанализ были включены 6553 больных, из которых 89% перенесли инфаркт миокарда. Среднее значение фракции выброса левого желудочка составило 31%, а средняя частота желудочковых экстрасистол равнялась 18 в 1 ч, т.е. в подавляющем большинстве случаев налицо были оба независимых фактора риска внезапной аритмической смерти. Обнаружено, что применение амиодарона приводит к достоверному снижению внезапной аритмической смерти на 29% при достоверном снижении показателей общей летальности на 13%. При этом показано, что риск внезапной аритмической смерти в 2,6 раза выше среди лиц с хронической сердечной недостаточностью по сравнению с теми, кто имеет только анамнез перенесенного инфаркта миокарда. Таким образом, впервые было доказательно продемонстрировано, что продолжительное применение амиодарона у больных с потенциально злокачественными желудочковыми аритмиями достоверно снижает не только частоту внезапной аритмический смерти, но и показатели общей летальности. Снижение насосной функции левого желудочка и связанное с этим развитие симптоматики хронической сердечной недостаточности, повышающие как дополнительный независимый фактор вероятность возникновения фатальных желудочковых аритмий, делают еще более обоснованным назначение амиодарона у этой категории пациентов.
И наконец, в 1999 г. были опубликованы результаты ретроспективного анализа объединенных баз данных исследований EMIAT и CAMIAT. Этот анализ был посвящен изучению взаимодействия амиодарона и -блокаторов, которые, по усмотрению врачей, допускались к применению у постинфарктных больных, участвовавших в этих исследованиях [43]. Показано, что добавление -блокаторов к терапии амиодароном приводит к дополнительному снижению риска аритмической смерти в 2,2 раза (р=0,03), риска сердечной смерти – в 1,8 раза (р=0,05) и риска смерти от всех причин – в 1,4 раза (р=0,15). Обнаружено нарастание выраженности этих эффектов пропорционально частоте сердечных сокращений на момент начала терапии.
В крупном исследовании такого рода (n=1456) соталол участвовал лишь однажды – в 1982 г. [44]. В группе лечения этим препаратом на протяжении 1 года после инфаркта миокарда частота случаев смерти составила 7,3%, в группе плацебо-терапии – 8,9%. Различия в пользу соталола оказались недостоверными. Вместе с тем следует подчеркнуть, что эта тенденция направлена против вектора результатов программы CASТ и в ту же сторону, что и результаты исследований амиодарона. И хотя история не терпит сослагательного наклонения, необходимо отметить несколько моментов. Как было представлено выше, аритмогенные эффекты соталола дозозависимы и реализуются с наибольшей вероятностью в первые дни приема. В данном исследовании именно в первые дни была отмечена тенденция к росту случаев смерти на фоне приема соталола, который назначался постинфарктным больным в "нетитруемой" и довольно высокой дозе 320 мг/сут. Это могло оказать отрицательно влияние на общие результаты исследования. В этой же работе на фоне применения соталола наблюдалось существенное и достоверное снижение количества случаев повторного инфаркта миокарда.
Метанализ 138 рандомизированных контролируемых исследований антиаритмической терапии больных с желудочковой экстрасистолией после инфаркта миокарда (общее количество пациентов – 98 000) показывает, что назначение препаратов I класса у этой категории больных всегда сопряжено с увеличением риска смерти, особенно если это препараты класса IC [45]. Тенденцию в этом же направлении демонстрируют и антагонисты кальция (IV класс), возможно, за счет короткодействующих дигидропиридинов, включенных авторами в анализ, которые, однако, не являются антиаритмическими препаратами. Риск смерти уменьшается под действием -блокаторов (II класс). Еще более значимый положительный результат достигается при назначении препаратов III класса. Однако в этом контексте под III классом читается пока лишь амиодарон.
Представленные выше, действительно впечатляющие результаты применения автоматических кардиовертеров-дефибрилляторов в лечении больных со злокачественными желудочковыми аритмиями побудили к изучению возможностей этих устройств как средств первичной профилактики внезапной смерти, т.е. у больных с потенциально злокачественными желудочковыми аритмиями. На сегодняшний день известны результаты двух больших рандомизированных исследований: MADIT (The Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial) [46] и CABG – PATCH (The Coronary Artery Bypass Graft [CABG] Patch Trial) [47].
В исследовании MADIT кардиовертеры-дефибрилляторы сопоставлялись с так называемой рутинной антиаритмической терапией, произвольно назначаемой по усмотрению лечащих врачей. Всего включено 196 больных с желудочковой экстрасистолией после инфаркта миокарда, у которых значение фракции выброса левого желудочка было равно 35% и более. Через 27 мес наблюдения летальность в группе применения кардиовертеров-дефибрилляторов составила 15,7%, в группе антиаритмической терапии – 38,6% при относительном риске 46%. Исследование досрочно остановлено из-за существенного и достоверного преимущества кардиовертеров-дефибриллятоов.
Вместе с тем возникает ряд вопросов, позволяющих усомниться в корректности результатов этого исследования. В него, как указывалось выше, включали пациентов, переживших инфаркт миокарда, у которых регистрировалась только желудочковая экстрасистолия и не было спонтанных эпизодов желудочковой тахикардии или фибрилляции желудочков. Но обязательным условие включения было проведение внутрисердечного электрофизиологического исследования, при котором подтверждалась воспроизводимая индукция желудочковой тахикардии и/или фибрилляции желудочков с помощью эндокардиальной стимуляции, что достигается далеко не у всех постинфарктных пациентов. Другим обязательным условием являлась невозможность устранения этих желудочковых тахиаритмий с помощью новокаинамида. Правомочен вопрос: "А может ли в принципе эта работа рассматриваться как исследование по ПЕРВИЧНОЙ профилактике внезапной аритмической смерти, если в него вошли больные, пусть не со спонтанными, но с воспроизводимо индуцируемыми жизнеугрожащими желудочковыми тахиаритмиями, которые, более того, рефрактерны по крайней мере к одному из основных антиаритмических препаратов I А класса?" Последнее положение ставит в заведомо проигрышные условия пациентов, рандомизированных в группу “рутинной” антиаритмической терапии.
В исследовании обнаруживаются грубые нарушения условий рандомизации. Так, 23% больных в группе антиаритмической терапии не получали лечения, и, напротив, 44% больных с имплантированными кардиовертерами-дефибрилляторами принимали противоаритмические препараты. В группе последних -блокаторы использовались в 5,4 раза чаще.
И наконец, "рутинная" антиаритмическая терапия была неконтролируемой и включала в том числе препараты IС класса. Резко отрицательное влияние этих средств на прогноз постинфарктных пациентов было представлено выше результатами программы CAST и метанализа [32, 45].
В исследовании CABG-PATCH результаты применения кардиовертеров-дефибрилляторов сравнивались с принципом отказа от какой бы то ни было антиаритмической терапии в контрольной групе. Всего включено 900 больных с ИБС (82,4% после инфаркта миокарда) с фракцией выброса левого желудочка, равной 35% и менее, прошедших через операцию коронарного шунтирования, после которой рандомизированно принималось решение о проведении или непроведении имплантации кардиовертера-дефибриллятора. Через 32 мес наблюдения не обнаружено положительного эффекта профилактического использования кардиовертеров-дефибрилляторов. Летальность в группах составила 22 и 21% соответственно.
Вновь возникают сомнения в корректности результатов и этой работы. У всех больных, вошедших в исследование, значения фракции выброса левого желудочка определялись перед операцией коронарного шунтирования. Улучшение насосной функции левого желудочка после реваскуляризации миокарда само по себе устраняет важнейший независимый фактор риска внезапной смерти. Кроме того, реваскуляриация миокарда может изменять его электрофизиологические свойства, значимые для возникновения опасных аритмических событий. И наконец, вопреки условиям рандомизации, у части больных как в контрольной группе, так и в группе применения кардиовертеров-дефибрилляторов использовались антиаритмические препараты, включая -блокаторы, соталол и амиодарон.
Таким образом, на сегодняшний день пока нет убедительного обоснования целесообразности или, наоборот, нецелесообразности использования кардиовертеров-дефибрилляторов как средств первичной профилактики внезапной аритмической смерти.
Возвращаясь к вопросам фармакотерапии желудочковых нарушений ритма сердца, необходимо еще раз подчеркнуть, что в свете всех данных, изложенных выше, представляется обоснованным растущий интерес именно к III классу антиаритмических средств. В мире на разных стадиях испытаний находятся более 20 таких препаратов. Некоторые из них демонстрируют более высокую антиаритмическую активность, чем соталол и амиодарон. Однако уже сейчас есть основания полагать, что повышение антиаритмической активности только за счет удлинения реполяризации, без сопутствующих симпатолитических эффектов, может привести к росту аритмогенности. Прогнозируемая вероятность аритмогенного действия нового поколения препаратов III класса, так называемого чистого III класса, может оказаться в 3–4 раза выше, чем амиодарона и соталола [48].
Показательны в этом плане результаты двух рандомизированных исследований d-соталола. D-соталол – это правовращающий изомер соталола (dl-соталола), практически не имеющий -блокирующей активности.
В плацебо-контролируемое исследование SWORD [49, 50] предполагалось включить 6400 больных, переживших инфаркт миокарда, с фракцией выброса левого желудочка менее 40%. Не включали в него пациентов с желудочковой тахикардией и фибрилляцией желудочков в анамнезе. Исследование остановлено в ноябре 1994 г., когда было набрано менее половины от запланированного числа больных. Причина – достоверно более высокая частота случаев смерти в группе лечения d-соталолом по сравнению с группой лечения плацебо. Относительный риск составил 1,65. Выше были показатели сердечной смерти (относительный риск 1,65) и аритмической смерти (относительный риск 1,77). На долю последней приходилась основная часть случаев. Крайне важно то, что среди лиц, принимавших -блокаторы, частота случаев смерти была в 3 с лишним раза ниже в группе применения как d-соталола, так и плацебо. Невольно возникает ассоциация с ранее представленными результатами ретроспективного анализа программы CAST, где прием -блокаторов также проявил себя как независимый фактор снижения риска смерти [33].
В рандомизированное исследование MADS, в котором d-соталол сравнивали с амиодароном, включали только больных с устойчивыми пароксизмами желудочковой тахикардии либо переживших первичную фибрилляцию желудочков. Исследование было остановлено в апреле 1995 г., когда относительный риск смерти в связи с приемом d-соталола достиг 1,89 при р=0,05. В группе применения d-соталола чаще, чем в группе применения амиодарона, наблюдалось возникновение устойчивых пароксизмов мономорфной желудочковой тахикардии, полиморфной желудочковой тахикардии типа "torsade de pointes", синкопальных состояний.
Результаты этих двух исследований d-соталола, с одной стороны, и весь предшествующий опыт использования амиодарона и соталола – с другой, являются мощными аргументами в пользу той точки зрения, что и амиодарон, и соталол как представители III класса антиаритмических препаратов демонстрируют столь высокие показатели клинической эффективности благодаря своей антиадренергической активности, что имеет ключевое значение.
Крайне важен треугольник взаимоотношений: вегетативная нервная система – нарушения ритма сердца – антиаритмические препараты. Наиболее убедительно роль автономной нервной системы в генезе аритмий выглядит на тех примерах, где нарушения нейровегетативной регуляции представляются единственным осязаемым фактором развития нарушений сердечного ритма. У пациентов с "идиопатической" желудочковой тахикардией позитронная эмиссионная томография выявляет обширные очаги симпатической денервации сердца, подобные тем, которые могут быть обнаружены у лиц, перенесших крупноочаговый инфаркт миокарда [51]. Кроме того, анализ холтеровских записей ЭКГ показывает, что развитию пароксизма "идиопатической" желудочковой тахикардии практически всегда предшествуют изменения показателей вариабельности ритма сердца, свидетельствующие о резком снижении влияния на него парасимпатической нервной системы [52]. Это то явление, которое сегодня иногда называют "утратой парасимпатической защиты".
Реальность этого клинического явления находит свое подтверждение в результатах исследований, выполненных в строгих условиях эксперимента учеными Института экспериментальной кардиологии РКНПК Минздрава РФ (Москва) и Колумбийского университета (Нью-Йорк). Показано, что у кошки ингибирование парасимпатических влияний на сердце повышает воспроизводимость экспериментальной фибрилляции желудочков более чем в 5 раз [53].
Крупными исследованиями последних 10 лет убедительно доказано, что у постинфарктных больных снижение вариабельности ритма сердца как отражение нарушений нейровегетативной регуляции хронотропной функции сердца является независимым предиктором повышенного риска смерти, в том числе внезапной [54, 55].
Важно то, что большинство антиаритмических препаратов взаимодействуют с рецепторами [56]. Хинидин является a-блокатором и блокатором мускариновых рецепторов. Дизопирамид – мощнейший блокатор мускариновых рецепторов. Пропафенон демонстрирует -блокирующую активность. Аллапинин, напротив, – агонист -рецепторов. Амиодарон и соталол, как было представлено выше, проявляют эффекты -блокаторов, амиодарон – еще и a-блокатор.
Именно благодаря антиадренергическому действию и амиодарон, и соталол положительно влияют на состояние нейровегетативной регуляции хронотропной функции сердца, в частности, как и -блокаторы, они существенно увеличивают количественные показатели вариабельности ритма сердца, что выражается в увеличении стандартного отклонения квадратов разниц между прилежащими интервалами RR и частоты пар соседних интервалов RR с разницей более 50 мс [57, 58]. При этом улучшаются и качественные показатели вариабельности ритма сердца. Происходит не только снижение мощности спектра низкочастотных колебаний сердечного ритма, отражающих преимущественно симпатические влияния на сердце, но и возрастание мощности спектра высокочастотных колебаний, что свидетельствует об активации парасимпатических влияний на сердце.
Таким образом, соталол и амиодарон – это препараты, способные влиять практически на все факторы риска внезапной аритмической смерти, в частности, у такой наиболее распространенной категории больных, как лица, пережившие инфаркт миокарда. Как -блокаторы они оказывают положительное влияние на резидуальную ишемию миокарда. Благодаря их -блокирующему действию улучшаются процессы диастолического расслабления миокарда и диастолического наполнения сердца, что положительно сказывается на его насосной функции в целом. Соталол и амиодарон способны устранять электрическую нестабильность миокарда, выявляемую при внутрисердечных электрофизиологических исследованиях. Они подавляют желудочковую эктопическую активность – потенциальный триггер желудочковых тахиаритмий. Оба препарата положительно влияют на состояние нейровегетативной регуляции сердца.
В качестве заключения уместно привести слова B.N.Singh и R.Lazzara, которые во введении к материалам одного из симпозиумов по фармакотерапии сердечных аритмий написали следующее [59]: "...поиск более эффективных и безопасных препаратов, способных предупреждать внезапную аритмическую смерть, будет продолжаться. Эти препараты должны обладать множественными эффектами, среди которых гомогенное удлинение реполяризации миокарда, модулированное снижением симпатической и усилением парасимпатической активности при отсутствии или минимальном проявлении аритмогенности и отрицательного инотропного действия. Пока эти препараты будут создаваться, в фокусе внимания по-прежнему останутся -блокаторы, соталол и амиодарон...".
Литература
1. Akhtar M, Myerburg RJ, Ruskin JN. Sudden cardiac death: prevalence, mechanisms and approaches to diagnosis and management. Williams & Wilkins, USA, 1994.
2. de Luna A, Coumel P, Leclercq J. Am Heart J 1989; 117: 151–9.
3. Вigger JT. Am J Cardiol 1984; 54: 14: 3D-8D.
4. Bikkina M, Larson MG, Levy D. Ann Intern Med 1992; 117: 990-6.
5. Wellens HJJ, Brugada P, Zwaan C. et al. Clinical characteristics, prognostic significance and treatment of sustained ventricular tachycardia following acute myocardial infarction, in "The first year after myocardial infarction" ed by Kulbertus HE. and Wellens HJJ, Futura Publishing Company, Mount Kisco, New York 1983; 227-37.
6. Голицын С.П., Малахов В.И., Бакалов С.А. и др. Тер. арх 1991; 9: 38-44.
7. Lown B, Podrid PJ, Graboys TB. et al. Am J Cardiol 1987; 60: 3F-9F.
8. Mason JW. N Engl J Med 1993; 329: 445-51.
9. Lassara R. Am J Cardiol 1996; 78 (Suppl. 4A): 28-33.
10. Reiffel JA. Am J Cardiol 1996; 78 (Suppl. 4A): 34-40.
11. The CASCADE investigators. Randomised antiarrhythmic drug therapy in survivors of cardiac arrest. Am J Cardiol 1993; 72: 280-287.
12. Singh BN. Am J Cardiol 1996; 78 (Suppl. 4A): 41-53.
13. Salerno DM. J Electrophysiology 1987; 1: 217-28.
14. O’Callaghan PA, Mc Govern BA. Am J Cardiol 1996; 78 (Suppl. 4A): 54-60.
15. Singh BN. Eur Heart J 1993; 14 (Suppl. H): 14-23.
16. Greene HL. Progr Cardiovasc Dis 1989; 31: 319-54.
17. Jackman WM, Friday KJ, Anderson JL. et al. Progress in Cardiovascular Diseases 1988; 31: 115-72.
18. Lazzara R. Eur Heart J 1993; 14 (Suppl. H): 88-92.
19. Mac Neil DJ, Davies RO, Deitchman D. Am J Cardiol 1993; 72: 44A-50A.
20. Velebit V, Podrid P, Lown B. et al. Circulation 1982; 65: 886-94.
21. Reisinhger J, Shenasa M, Lubinski A. et al. Eur Heart J 1995; 16: 377-82.
22. Певзнер А.В., Бакалов С.А., Малахов В.И. и др. Кардиология 1996; 6: 52-7.
23. Бакалов С.А., Голицын С.П., Малахов В.И. и др. Кардиология 1992; 2: 55-8.
24. Бакалов С.А. Изучение возможностей лекарственного лечения, клинико-инструментальных показателей рефрактерности к антиаритмической терапии и результатов немедикаментозного лечения у больных со злокачественными желудочковыми нарушениями ритма сердца. Автореф. дис. ...канд. мед. наук. М. 1994.
25. Fogoros CN, Elson JJ, Bonnet HA. et al. J Am Coll Cardiol 1990; 6: 381-6.
26. Conolly SJ, Gent M, Roberts RS. et al. Am J Cardiol 1993; 72: 103F-108F.
27. Siebels J, Cappato R, Ruppel R. et al. Am J Cardiol 1993; 72: 109F-113F.
28. Epstein AE. PACE 1993; 16: 1773-5.
29. The AVID Investigators. Antiarrhythmic versus Implantable Defibrillators (AVID) - rationale, design and methods. Am J Cardiol 1995; 75: 470-5.
30. Welch PJ, Page RL, Hamdan MN. J Am Coll Cardiol 1999; 34: 621-30
31. Greene H. Am J Cardiol 1996; 78 (Suppl. 4A): 61-6.
32. Epstein AE, Bigger JT, Wyse DS. et al. J Am Coll Cardiol 1991; 18: 14-9.
33. Kennedy HL, Brooks MM, Barker AH. et al. Am J Cardiol 1994; 74: 674-80.
34. Goldstein S, Brooks MM, Ledingham R. et al. Circulation 1995: 91: 79-83.
35. The Norvegian Multicenter Study Group. Timolol - induced reduction in mortality and reinfarction in patients surviving acute myocardial infarction. N Engl J Med 1981; 304: 801-7.
36. Beta-Bloker Heart Attack Trial Research Group. A randomized trial of propranolol in patients with acute myocardial infarction JAMA 1982; 247: 1707-14.
37. The MIAMI Trial Research Group. Metoprolol in acute myocardial infarction (MIAMI). A randomized placebo-controlled international trial. Eur Heart J 1985; 6: 199-226.
38. Burkart F, Pfisterer M, Kiowski W. et al. J Am Coll Cardiol 1990; 16: 1711-8.
39. Ceremuzynski L, Kleczar E, Krzeminska-Pacula M. et al. J Am Coll Cardiol 1992; 20: 1056-62.
40. Cairns JA, Connolly SJ, Roberts R. et al. Lancet 1997; 349: 675-82.
41. Julian DG, Camm AJ, Frangin G. et al. Lancet 1997; 349: 667-74.
42. Amiodarone Trials Meta-Analysis Investigators. "Effect of Prophylactic amiodarone on Mortality After Acute Myocardial Infarction and in Congestive Heart Failure: Meta-analysis of Individual Data from 6500 patients in Randomised Trials" Lancet 1997; 350; 1417-24.
43. Boutitie F, Boissel J-P, Connolly SJ. et al. Circulation 1999; 99: 2268-75.
44. Julian DG, Prescott RJ, Jackson FS. et al. Lancet 1982; 1: 1142-7.
45. Teo KK, Yusuf S, Furberg CD. et al. JAMA 1993; 270: 1589-95.
46. Moss AJ, Hall WJ, Cannom DS. et al. N Engl J Med 1996; 335: 1933-40
47. Bigger JT. and the Coronary Artery Bypass Graft (CABG) Patch Trial investigators. N Engl J Med 1997; 337: 1569-75.
48. Katritsis D, Camm AJ. Eur Heart J 1993; 14 (Suppl. H): 93-9.
49. Waldo AL,Camm AJ, de Ruyter H. et al. Am J Cardiol 1995; 75: 1023-7.
50. Waldo AL,Camm AJ, de Ruyter H. et al. J Am Coll Cariol 1995; 15A.
51. Mitrani RD, Klein LS, Miles WM. et al. J Am Coll Cardiol 1993; 27: 1344-53.
52. Fei L, Statters DJ, Hnatkova K. et al. J Am Coll Cardiol 1994; 24: 1515-22.
53. Rosenshtraukh L, Danilo P, Anyukhovsky EP. et. al. Circ. Res 1994; 75: 722–32
54. Kleiger RE, Miller JP, Bigger JT, Moss AJ. and the Multicenter Postinfarction Research Group. Am J Cardiol 1987; 59: 256-62.
55. Bigger JT, Fleiss JL, Steinman RC. et al. Circulation 1992; 85: 164-71.
56. Task Force of the Working Group on Arrhythmias of the European Society of Cardiology. Circulation 1991; 84: 1831-51.
57. Cook JR, Bigger JT, Kleiger RE. et al. J Am Coll Cardiol 1991; 17: 480-4.
58. Hohnloser SH, Klingenheben T, Zabel M. et al. Am J Cardiol 1993; 72: 67A-71A.
59. Singh BN, Lazzara R. Am J Cardiol 1996; 78 (4A): 1-3.



Детальная информация
Автор: Голицын
Средняя оценка: 5.00 (Из 5)
Число оценок: 1
Хиты: 3504
Добавлено: 2007-08-13 12:46:48
Последние обновление: 0000-00-00 00:00:00