Божбанбаева Н.С.
Научный центр педиатрии и детской хирургии, г. Алматы, Республика Казахстан

Актуальность этой проблемы обусловлена широким распространением носительства и инфицированности герпесвирусными инфекциями среди женщин фертильного возраста [1]. В настоящее время отмечается тенденция к росту сочетанных инфекций [2]. Высокая частота микстинфицирования связана, прежде всего, с особенностями иммунологической реактивности матери и плода, включающей механизмы физиологической иммуносупрессии [3]. 
 Особое место в клинике заболевания занимает патология нервной системы, динамика которой у детей с острым течением сочетанных инфекций недостаточно изучена.
Целью данной работы явилось изучение исходов поражения ЦНС у детей, перенесших острое течение внутриутробной микстЦМВ и ВПГ инфекции.
За период 2001-2008г.г. проведено обследование на внутриутробные инфекции методами ИФА и ПЦР 500 новорожденных детей, госпитализированных в детскую инфекционную больницу  г. Алматы, Научный центр педиатрии и детской хирургии. В результате, у 26 детей верифицировано острое течение моноцитомегаловирусной инфекции и у 16 - сочетанная цитомегаловирусная и герпетическая инфекция, среди которой в  равной степени отмечались генерализованная (50%)  и  субклиническая  (50%) формы заболевания. Контрольную группу составили 38 неинфицированных детей. С целью оценки тяжести поражения ЦНС, цитокинового и интерферонового статуса, у 10 детей исследованы сывороточные уровни енолазы и провоспалительных цитокинов.
Всем детям исследовали сыворотки крови методом твердофазного  иммуноферментного анализа, который основан на определении специфического иммунного ответа макроорганизма на внедрение инфекционного агента,  с определением  специфических антител  Ig G, Ig M  к 6 возбудителям TORCH-инфекций.   Полимеразная цепная реакция  (ПЦР) проводилась в трех отдельных помещениях (зонах), согласно «методическим рекомендациям по проведению работ в диагностических лабораториях, использующих метод ПЦР»  и инструкции по применению ПЦР – тест  - систем  «АмплиСенс тм 380», разработанных Центральным научно-исследовательским институтом  эпидемиологии, г. Москва.  Концентрации цитокинов и интерферона  (TNFα, INFγ) определяли с помощью соответствующих наборов реагентов для иммуноферментного анализа производства ЗАО "Вектор-Бест" (г. Новосибирск). При статистической обработке результатов исследований использовались общепринятые методы вариационной статистики с вычислением средних величин (М), ошибки средней для абсолютных и относительных величин (m), показателя достоверности различий при сравнении между группами (p). Для выявления взаимосвязей применяли метод корреляционного анализа, включающий как оценку коэффициента корреляции Спирмена (r), так и уровень его значимости (p). Статистическая обработка проведена на персональном компьютере Pentium IV в операционной системе Windows-Word 2000 с помощью приложения Excel.
Результаты и обсуждение.
Сравнение анамнестических данных у женщин, родивших детей с микстинфекцией (I группа) с матерями детей с моноцитомегаловирусной инфекцией (II группа) позволило выявить в первой группе достоверно высокую частоту анемии (81,2%, р<0,05), хронической фетоплацентарной недостаточности (68,8%, р<0,05), синдрома задержки развития плода (43,7%, р<0,05), экстренных оперативных родов (37,5%, р<0,05).
Клиническая картина заболевания как в неонатальном, так и постнеонатальном периодах в наших наблюдениях не имела существенных отличий от моноинфекции. Однако, при сочетанной инфекции нарастала тяжесть состояния, длительность и выраженность симптомов интоксикации.
     Обращает внимание  более глубокое  поражение ЦНС у детей с микст инфекцией (таблица 1).
Таблица 1   Синдромы поражения ЦНС у инфицированных детей в раннем 
                                    восстановительном периоде

      Частота синдромов церебральных изменений не различалась в обеих группах, однако у детей со смешанной инфекцией неврологические нарушения протекали тяжелее.  Так, особенностью судорожного синдрома являлась его стойкость, торпидность к противоэпилептической терапии. Данный синдром у 2-х детей с генерализованной инфекцией трансформировался в эпилепсию (1- синдром Ота-Хара). Задержка психомоторного развития статистически чаще отмечена у больных с сочетанной инфекцией (р<0,05) с нередким формированием грубого отставания по сравнению с группой детей с моноЦМВИ. При инструментальном обследовании были обнаружены следующие эхографические данные (таблица 2).
Таблица 2  Нейросонографические изменения у инфицированных детей

При сравнительном анализе данных ультразвукового исследования головного мозга выявлены статистически значимые различия в группе больных с сочетанной инфекцией по частоте вентрикуломегалии (р<0,05), геморрагий (р<0,01) в сопоставлении с группой детей с моноцитомегаловирусной инфекцией. В структуре внутричерепных кровоизлияний в первой группе констатирована достоверно высокая частота внутрижелудочковых (ВЖК) геморрагий (р<0,01) тяжелой степени (р<0,05). В то время как,  перивентрикулярные кровоизлияния (ПВК) в 2 раза чаще встречались в группе детей с моноинфекцией, чем с микстинфицированием (р<0,05).  Исходом ВЖК II, III степени у 19,2% детей  первой группы явилась постгеморрагическая гидроцефалия. Другие нейросонографические нарушения отмечались в обеих группах без достоверных различий.
При нейрорадиологическом исследовании  (ЯМР) у 7-х больных с резистентным к терапии эписиндромом, грубыми нарушениями двигательной и психической сферы регистрировались необратимые изменения:  атрофические процессы в лобной, лобнотеменной, лобнотеменнозатылочной областях, кистозная трансформация, перивентрикулярная лейкомаляция.
      Сравнительная оценка активности  енолазы и тестов второго уровня в сыворотке крови у новорожденных детей с микстинфицированием (10 обследованных детей) и моно-ЦМВИ (20 обследованных детей) представлена в таблице 3.
Таблица 3  Среднее значение енолазы и провоспалительных цитокинов у инфицированных детей

     Уровень сывороточной енолазы и фактора некроза опухолей у детей с сочетанной ЦМВИ и герпетической инфекцией достоверно выше, чем у больных с моноинфекцией (р<0,05). Данный факт можно объяснить более тяжелым поражением ЦНС и  дополнительной вирусной нагрузкой на иммунную систему ассоциацией герпесвирусов, что согласуется с мнениями других исследователей [4,5]. Отсутствие статистических различий по содержанию интерферона в обеих группах свидетельствует о снижении способности клеток к продукции ИФН, независимо от количества возбудителей.
      Результаты исследований цитокинового, интерферонового статуса, уровня енолазы в динамике приведены в таблице 4.
Таблица 4    Уровни НСЕ, ФНО, ИФН в динамике (3 мес.)

 
      В первой группе наблюдается достоверное повышение значения активности енолазы по сравнению со второй группой (р<0,05). Снижение уровня интерферона в обеих группах, особенно при микстинфекции указывает на угнетение его синтеза при хроническом персистирующем течении заболевания. Таким образом, сохраняющаяся высокая  активность енолазы в динамике заболевания отражает  глубокие морфологические  изменения в головном мозге у детей с микстинфицированием.    
      Сопоставление проспективных серологических исследований и динамики неврологического статуса  у детей с ЦМВИ+ВПГ представлено в таблице 5.

Таблица 5     Динамика   поражения ЦНС у детей   с микстинфекцией на 1-м году жизни, обследованных методом ИФА

      В динамике заболевания,  у 50%  больных  с микстинфекцией к концу 1-го года жизни отмечено ухудшение неврологической симптоматики, проявившейся увеличением размеров желудочков, нарастанием гидроцефального синдрома, формированием постгеморрагической гидроцефалии, эписиндрома, грубыми нарушениями двигательной и психической сферы, задержкой моторного, предречевого развития. У всех из них серологическое обследование позволило констатировать превышение титров специфических IgG антител в 6 и более раз от уровня критической плотности. Очевидно, прогрессирование неврологической симптоматики на фоне нарастания титров IgG у этих детей обусловлено не только нейротропным  влиянием герпесвирусов, но также воздействием иммунных комплексов и развитием аутоиммунных процессов [6]. В 43,7% случаев церебральные нарушения удерживались с неонатального периода и на протяжении первого года жизни. При этом в ИФА зафиксировано 4-х- 6-и кратное повышение титров антител. Результаты ПЦР во всех случаях были положительными  с равной детекцией ампликонов вируса в моче или слюне. Выздоровление имело место у 1-го ребенка с низким титром антител и с отрицательными результатами ПЦР.
     Исходы поражения ЦНС представлены в таблице 6.
Таблица 6       Исходы поражения ЦНС у детей с сочетанной   
                                         инфекцией к 1-у году жизни

       К концу 1-го года жизни у детей с сочетанной инфекцией в сопоставлении со второй группой  констатированы следующие церебральные нарушения:  эписиндром (р<0,05), симптоматическая эпилепсия (р<0,05), гидроцефальный синдром (р<0,05), задержка психического, предречевого и моторного развития (р<0,05), отражающих глубину и тяжесть поражения ЦНС ассоциацией герпесвирусов. Дистрофические изменения органов чувств отмечены у 5-и детей, у 1-го из которых выявлена врожденная катаракта. Таким образом, неблагоприятные последствия поражения ЦНС у детей с герпесвирусными инфекциями могут быть разделены на 2 группы: 1. Остаточные явления церебральных нарушений, возникших в перинатальном периоде  2. Исходы, связанные с хроническим рецидивирующим прогредиентным течением процесса. В данном случае следует полагать непосредственную роль  иммунных и аутоиммунных реакций при хроническом течении заболевания, в которых первичный возбудитель уже не имеет решающего значения, даже при наличии его длительной персистенции.
Литература